Duchenne Musküler Distrofisi (DMD)


Besne Çelik – Moleküler Biyoloji ve Genetik, Afyon Kocatepe Üniversitesi

Dünyada yaklaşık üç yüz elli milyon, ülkemizde ise beş milyon genetik hastalıklar ile mücadele eden bireyler bulunmaktadır.[1]


Bunlardan bir tanesi de Duchenne Musküler Distrofisidir. Bu hastalık X bağlı çekinik genlerle kalıtılan bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık üçte ikisi annesinden miras alırken, üçte biri ise yeni bir mutasyona bağlı olmaktadır. Duchenne musküler distrofisine neden olan mutasyon, Distrofin proteini genindeki bir mutasyondan kaynaklanmaktadır. Distrofin kas lifi hücre zarını korumak için önemli bir rol oynamaktadır. Duchenne musküler distrofi (DMD), esas olarak erkek çocukları etkileyen ciddi bir kas distrofisidir.[2]


Kas zayıflığı genellikle dört yaş civarında başlamaktadır ve bu durum gittikçe kötüleşmektedir. Kas kaybı tipik olarak önce uyluk ve pelviste, sonradan omuzlara, boyuna, solunum kasları, kollarda ve diğer bölgelerde meydana gelmektedir. Bu durum ayağa kalkmakta zorlanmaya neden olabilmektedir. Yorgunluk genellikle yaygındır.[3]


Bu hastalığa sahip bireylerin çoğu on iki yaşında yürümemektedir. Etkilenen kaslar, artan yağ içeriği nedeniyle daha büyük görülmektedir. Bu hastalığa sahip kişilerin bazılarında zihinsel engeli olabilmektedir. Kusurlu genin tek kopyasına sahip kadınlarda hafif belirtiler görülmektedir. Genetik testler genellikle doğumda tanı koyabilir ve etkilenenlerin kanlarında yüksek oranda kreatin kinaz bulunmaktadır.[4]


Bilinen bir tedavisi olmamasına rağmen, fizik tedavi, diş telleri ve düzeltici cerrahi operasyonlar bazı belirtilerde yardımcı olmaktadır. Solunum kaslarında güçsüzlük olanlarda yardımlı spontan solunum gerekli olabilmektedir. Kullanılan ilaçlar arasında kas hasarlarını yavaşlatmak için steroidler, nöbetler ve bazı kas aktivitelerini kontrol etmek için ve ölmekte olan kas hücrelerine verilen hasarı önlemek veya geciktirmek için immünsüpresanlar bulunmaktadır. Bir tedavi olarak gen tedavisi, insanlarda çalışmanın ilk aşamalarındandır. Gen terapisini kullanan küçük bir başlangıç çalışması için çocuklara gelişmiş kas gücü verilmiştir. Ancak 2020 itibari ile uzun vadeli etki ve belirtileri bilinmemektedir. DMD doğumda yaklaşık beş bin erkekten birini etkilemektedir. En sık görülen kas distrofi çeşididir. Ortalama olarak yaşam beklentisi yirmi altıdır, ancak mükemmel bir bakımla bazıları otuz veya kırk yaşlarına kadar yaşayabilmektedir.[5]


Gowers Bulgusu

Gowers bulgusu DMD’ nin klasik bir belirtisidir. Pozitif bir Gowers işareti ile yatarak, oturma pozisyonundaki kalkma sorunudur. Önce kolları ve dizleri üzerinde ayağa kalkmak ve ardından elleri bacaklarının yukarısına yürümek suretiyle telafi etmektedir. DMD’ nin bir başka karakteristik belirtisi ise dil, baldır, kalça ve omuz kaslarının genişlemesidir. Kas dokusu, yağ dokusu ve bağ dokusu ile yer değiştirmektedir. Bu nedenle genişleme terimi kullanılmaktadır.[6]


Kas lifinde oluşan hasarlar, aşil tendonu ve hamstring kas kontraktürleri meydana gelmektedir. Bu nedenle kas liflerinin bağ dokusunda kısalması ve fibroz olması nedeniyle işlevselliği bozulmaktadır.[7]


DNA Testi

Distrofin geninin özgü izoformu 79 ekzondan oluşmaktadır. DNA testi (kan testi) ve analizi genellikle etkilenen ekzon veya ekzonların spesifik mutasyon tipini belirlemektedir. DNA testi çoğu durumda tanıyı doğrulamaktadır. Kas biyopsisi DNA testi mutasyonu bulamazsa kas biyopsisi testi yapılabilmektedir. Biyopsi iğnesi kullanılarak küçük doku örneği çıkarılmaktadır.[8]


DMD için biyopsi örneği üzerinde gerçekleştirilen anahtar testler, immünohistokimya, immünositokimya ve distrofin için immünoblotlama ve deneyimli kişiler tarafından yorulmalıdır. Bu testler, proteinin varlığını veya yokluğu hakkında bilgi sağlamaktadır. Proteinin yokluğu, DMD için pozitif bir testi ifade etmektedir. Distrofin‘ in mevcut olduğu bölgelerde testler distrofinin miktarını ve moleküler boyutunu göstererek DMD’ yi daha hafif distrofinopati fenotiplerinden ayırmaya yardımcı olmaktadır.[9]


Son birkaç yılda, bu duruma neden olan birçok mutasyonu saptayan DNA testleri geliştirilmiştir ve DMD’ nin varlığını doğrulamak için kas biyopsisine gerek yok duruma gelmiştir. Doğum öncesi testler anne bilinen veya şüphelenen bir taşıyıcı olduğunda doğum öncesi test düşünülmektedir.[10]


Genetik Tedavi

Araştırmacılar, Duchenne musküler distrofisine (DMD) yol açan bir mutasyonu düzeltmek için bir gen düzenleme yöntemi üzerinde çalışılmaktadır. DNA’daki distrofin genindeki bir mutasyonu kesin olarak kaldırabilen CRISPR/Cas9 aracılı genom düzenleme adlı bir teknik kullanılmıştır ve vücudun DNA onarım mekanizmalarının genin normal bir kopyasıyla değiştirmesine izin verilmiştir. Bunun diğer gen terapisi tekniklere göre faydası, geçici olarak işlevsel bir tane eklemek yerine bir gendeki kusuru kalıcı olarak düzeltilmesidir. CRISPR/Cas9 aracılı genom düzenleme insanlarda uygulanması mümkün değildir. İlerleyen zamanlarda gelişen teknoloji sayesinde bu tekniği gelecekte DMD için yeni tedavi stratejileri geliştirmek için kullanmak mümkün olabilmektedir.[11-13]


2007’de araştırmacılar, DMD için dünyanın ilk klinik (viral aracılı) gen terapisi denemesini yapmışlardır. Biostrophin, Duchenne kas distrofisi ve Becker kas distrofisinin tedavisinde gen terapisi için taşıyıcı vektör oluşturmaktadır.[14,15]





Referanslar

1.Satman, İ., Güdük, Ö., Yemenici, M., Ertürk, N. (13 Eylül 2019). Nadir Hastalıklar Raporu. 28.11.2020 tarihinde https://www.tuseb.gov.tr/tuhke/uploads/genel/files/haberler/nadir_hastaliklar_raporu.pdf adresinden erişildi.

2.Lisak, R.P., Truong, D.D., Carroll, W., Bhidayasiri, R. (2011). International Neurology . Wiley,222.

3.Angelini, C., Tasca, E. (2012). Fatigue in muscular dystrophies. Neuromuscular Disorders, 22(3): 214-220.

4.Nozoe, K.T., Akamine, R.T., Mazzotti, D.R., Polesel, D.N, Grossklauss, L.F., Tufik, S. (2016). Phenotypic contrasts of Duchenne Muscular Dystrophy in women: Two case reports. Slepp Sci, 9(3):129-133.

5.Birnkrant, D.J., Bushby, K., Bann, C.M., Apkon, S.D., Blackwell, A., Brumbaugh, D. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional managemet. Lancet Neurol, 17 (3):251-267.

6.Sutherland, D.H., Olshen, R., Cooper, L., Wyatt, M., Leach, J., Mubarak, S.(1981). The pathımechanics of gait in Duchenne muscular dystrophy. Developmental Medicine and Child Neurology, 23(1): 3-22.

7.Baptista, C.R., Costa, A.A., Pizzato, T.M., Souza, F.B., Mattiello-Sverzut, A.C. (2014). Postural alignment in children with duchenne muscular dystrophy and its relationship with balance. Brazilian Journal of Physical Therapy, 18(2):119-126.

8.Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D.J., Case, L.E., Clemens, P.R., Cripe, L., (2010). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet. Neurology, 9 (1): 77-93.

9.Nicholson, L.V., Johnson, M.A., Bushby, K.M., Gardner-Medwin, D., Curtis, A., Ginjaar, I.B., den Dunnen, J.T., Welch, J.L., Butler, T.J…. Bakker, E. (1993). Intergrated study of 100 patients with Xp21linked muscular dystrophy using clinical, genetic, immunochemical and histopathological data. Part 2 Correlations within individual patients. Journal of Medical Genetics, 30 (9):737-744.

10.Flanigan, K.M., von Niederhausern, A., Dunn, D.M., Alder, J., Mendell, J.R., Weissi, R.B. (2003). Rapid direct sequence analysis of the dystrophin gene. American Journal of Human Genetics, 72(4):931-939.

11.Long, C., Li H., Tiburcy, M., Rodriguez-Caycedo, C., Kyrychenko, V., Zhou, H., Zhang, Y., Min, Y.L., Shelton, J.M., Mammen, P.P., Liaw, N.Y., Zimmermann, W.H., Bassel-Duby, R., Schneider, J.W…. Olson, E.N. (2018). Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single – site genome editing. Science Advances. doi:10.1126/sciadv.aap9004.

12.Cohen, J. (2018). Gene editing of dogs offers hop efor treating human muscular dystrophy. Science. doi:10.1126/science.aav2676.

13.Patmanathan, S.N., Gnanasegaran, N., Lim, M.N., Husaini, R., Fakiruddin, K.S., Zakaria, Z. (2018). CRISPR/Cas9 in stem cell research : current Application and Future Perspective. Current Stem Cell Research & Therapy, 13(8): 632-644.

14.Rodino-Klapac, L.R., Chicoine, L.G., Kaspar, B.K., Mendell, J.R. (2007). Gene therapy for duchenne muscular dystrophy: expectations and challenges. Archives of Neurology, 64(9):1236- 1241.

15.Khurdayan, V.K., Bozzo, J., Prous, J.R. (2005). Chronicles in drug discovery. Drug News & Perspectives, 18 (8): 517–522.


98 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi