Efektör T Hücreleri ve Metabolik Olarak Yeniden Programlama
Besne Çelik - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Afyon Kocatepe Üniversitesi
Kimerik Antijen Reseptörü (CAR) T hücreleri, malign hücreleri hedeflemek için özel olarak tasarlanmış T lenfositlerdir [1]. CAR'lar, belirli bir antijene yanıt olarak T hücrelerini aktive etmek için tasarlanmış sentetik moleküllerdir, T hücresi reseptörü (TCR) ve ilişkili yardımcı uyarıcı moleküller yoluyla T hücresi aktivasyonunu taklit etmektedir. CAR yapıları, yalnızca normalde TCR'nin CD3ζ alanından veya yüksek afiniteli IgE Fc reseptörünün (Fc RI) γ zincirinden türetilen sinyal endo-alanını içeren birinci nesilden, ikinci ve üçüncü CAR nesillerine evrimleşmiştir. CAR T hücrelerinin etkinliğini ve kalıcılığını artırmak amacıyla farklı ortak uyarıcı alanları ekleyerek ve birleştirerek [2]. CAR T-hücreleri ile elde edilen tedavi başarıları, ardından CD19'u hedefleyen iki CAR T-hücresi ürününün Amerikan ve Avrupa ilaç düzenleme kurumlarının (sırasıyla Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) onayı) Pediatrik/genç yetişkin B hücreli akut lenfoblastik lösemi (Kymriah) ve yetişkin büyük B hücreli lenfoma (Yescarta) tedavisi için antijen, temel olarak T hücre biyolojisinin anlaşılmasına ve bunların çevredeki çevre ile etkileşimlerine dayanan uzun yıllara dayanan araştırmalardır[3-6].
Bu süreçte, ortaya çıkan kanıtlar metabolizmanın, T hücrelerinin aktivitesini ve kaderini düzenleyerek bağışıklık tepkisini yönlendirmede kilit bir faktör olduğunu göstermektedir. Saf hallerinden oldukça farklılaşmış efektör işlevlerine kadar, T hücreleri metabolik yeniden programlamaya tabi tutulur [7]. Bu, T hücrelerinin enerji talebindeki artışı karşılamasını ve klonal aktivasyonları, çoğalması ve farklılaşması için gerekli ara metabolitleri oluşturmasını sağlamaktadır[8]. Hücreler, ayrıca yüksek çoğalma hızlarını ve hayatta kalmalarını desteklemek ve sürdürmek için metabolik yeniden programlamaya tabi tutulmaktadır[9,10]. Ayrıca, kanser hücrelerinin metabolik olarak yeniden programlanması, immünosupresif aktiviteye sahip hücrelerin toplanmasına ve tükenmesine katkıda bulunmaktadır. Metabolitlerin ve besinlerin mikroçevresi, T hücrelerinin uygun efektör işlevleri yerine getirmesi için özellikle düşmanca koşullar yaratan koşullar yaratır [11,12].
CAR T-hücreleri, hücrelerin yüzeyindeki bir antijeni hedeflemek için özel olarak tasarlanmıştır ve tümöre ulaşmak, immünosupresif bir mikro-ortamda hayatta kalmak ve sitolitik işlevlerini göstermek için metabolik olarak uygun olmaları gerekir [13]. CAR T-hücreleri, genetik modifikasyonlar veya farklı terapötik ajanlarla kombinasyon yoluyla kolayca “manipüle edilebilir” olduğundan, tümörlere karşı aktivitelerini iyileştirmek için yeni stratejiler belirlemek ve geliştirmek için birçok çaba sarf edilmektedir. Naif veya hareketsiz T hücreleri antijenle karşılaştığında, aktive olurlar, çoğalırlar ve antijen uyarımın ve mikro ortamın doğasına bağlı olarak, yüksek düzeyde özelleşmiş savunma veya düzenleyici işlevlere sahip çeşitli T hücre alt kümelerinde farklılık göstermektedir[14]. Antijen klişesinden sonra, efektör T hücrelerinin çoğu apoptoz ile kaybolacak, bazıları ise hafıza T hücrelerinin bir alt popülasyonunu oluşturmak için kalmaktadır[15]. Bu aşamalar ve efektör veya düzenleyici fonksiyonlara bağlı olarak, T hücreleri metabolik programlarını ihtiyaçlarına göre uyarlamaktadır [16]. Naif ve dinlenme halindeki T hücreleri, temel enerji taleplerini karşılamak için esas olarak oksidatif fosforilasyona ve yağ asidi metabolizmasına güvenmektedir[17]. Antijenle aktive olan T hücreleri, hücre proliferasyonunu/genişlemesini ve hayatta kalmasını desteklemek ve sürdürmek için gerekli olan amino asitler, lipidler ve nükleotidlerdeki yüksek enerjik ve biyosentetik gereksinimleri beslemek için hızla aerobik glikoliz ve glutaminoliz metabolik programlarına geçer. Efektör T hücreleri glikolitik ve FAO yolunu kullanırken düzenleyici T hücresi (Treg) spesifik işlevlerini sürdürmek için FAO ve OXPHOS'a daha fazla güvenmektedir. Bununla birlikte, optimal in vitro kültür koşullarında gözlenen bu metabolik kaymalar, in vivo olarak biraz farklı görünmektedir. Son bulgular, özellikle CD8+ efektör T hücrelerinin, daha önce in vitro çalışmalarda gözlenenlere kıyasla, glikolize daha az belirgin bir kayma ve in vivo daha yüksek bir oksidatif metabolizma hızına sahip olduğunu göstermektedir [18]. Antijen yükü azaldığında, hafıza T hücreleri, naif ve sessiz T hücresi metabolik fenotipine benzeyen oksidatif ve yağ asidi metabolizmasına geri dönmektedir[19]. Kronik viral enfeksiyonlarda gözlendiği gibi, kronik immün-aktivasyon veya sürekli antijen uyarısı koşulları altında enfeksiyon ve kanser, efektör T hücrelerinin aktivitesi zamanla azalır ve sonunda apoptoza uğrayarak hafıza T hücresi alt popülasyonunun oluşumunu bozmaktadır. Tükenme olarak bilinen bu süreç, mitokondriyal kütlede ve ATP üretiminde azalmayla ilişkili metabolik bir işlev bozukluğu ile karakterize edilmektedir[20,21]. Sonuç olarak, T hücresi proliferasyonu ve işlevi için gerekli olan interlökin-2 (IL-2) gibi sitokin üretiminde bir azalma ve programlanmış hücre ölümü proteini 1 (PD-1), sitotoksik T dahil olmak üzere bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin ifadesinde bir artış -lenfosit ilişkili protein 4 (CTLA-4) ve T hücresi immünoglobulin ve müsin alanı içeren protein 3 (TIM-3), bağışıklık tepkisinin kapanmasına neden olmaktadır [22,23].
Referanslar
1. Sadelain, M., Brentjens, R., Riviere, I.(2013). The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov., 3: 388–398. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0548
2. Caruana, I., Diaconu, I., Dotti, G.(2014). From monoclonal antibodies to chimeric antigen receptors for the treatment of human malignancies. Semin. Oncol., 41: 661–666.DOI: 10.1053/j.seminoncol.2014.08.005
3. Bouchkouj, N., Kasamon, Y.L., de Claro, R.A., George, B., Lin, X., Lee, S., Blumenthal, G.M., Bryan, W., McKee, A.E.,… Pazdur, R.(2019). FDA Approval Summary: Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma. Clin. Cancer Res., 25: 1702–1708. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2743
4. O’Leary, M.C., Lu, X., Huang, Y., Lin, X., Mahmood, I., Przepiorka, D., Gavin, D., Lee, S., Liu, K.,..George, B. (2019). FDA Approval Summary: Tisagenlecleucel for Treatment of Patients with Relapsed or Refractory B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. Clin. Cancer Res., 25: 1142–1146. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2035
5. Golubovskaya, V., Wu, L.(2016). Different Subsets of T Cells, Memory, Effector Functions, and CAR-T Immunotherapy. Cancers, 8: 36. DOI:
6. Caruana, I., Simula, L., Locatelli, F., Campello, S. (2018). T lymphocytes against solid malignancies: Winning ways to defeat tumours. Cell Stress ,2:200–212. DOI: 10.15698/cst2018.07.148
7. Chang, C.H., Pearce, E.L. (2016). Emerging concepts of T cell metabolism as a target of immunotherapy. Nat. Immunol. 17: 364–368.
8. Buck, M.D., O’Sullivan, D., Pearce, E.L.(2015). T cell metabolism drives immunity. J. Exp. Med.,212: 1345–1360.
9. Phan, L.M., Yeung, S.C., Lee, M.H.(2014). Cancer metabolic reprogramming: Importance, main features, and potentials for precise targeted anti-cancer therapies. Cancer Biol. Med. 11: 1–19.
10. Yoshida, G.J. (2015). Metabolic reprogramming: The emerging concept and associated therapeutic strategies. J. Exp. Clin. Cancer Res., 34: 111.
11. Biswas, S.K.(2015). Metabolic Reprogramming of Immune Cells in Cancer Progression. Immunity, 43: 435–449. 10.1016/j.immuni.2015.09.001
12. Domblides, C., Lartigue, L., Faustin, B. (2019). Control of the Antitumor Immune Response by Cancer Metabolism. Cells, 8(2):104. DOI: 10.3390/cells8020104
13. Beckermann, K.E., Dudzinski, S.O., Rathmell, J.C. (2017). Dysfunctional T cell metabolism in the tumor microenvironment. Cytokine Growth Factor Rev., 35: 7–14. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2017.04.003
14. MacIver, N.J., Michalek, R.D., Rathmell, J.C.(2013). Metabolic regulation of T lymphocytes. Annu Rev. Immunol, 31: 259–283.
15. Fox, C.J., Hammerman, P.S., Thompson, C.B.(2005). Fuel feeds function: Energy metabolism and the T-cell response. Nat. Rev. Immunol. 5:844–852.
16. Donnelly, R.P., Finlay, D.K. (2015).Glucose, glycolysis and lymphocyte responses. Mol. Immunol., 68: 513–519.
17. Pearce, E.L.(2010). Metabolism in T cell activation and differentiation. Curr. Opin. Immunol., 22:314–320.
18. Ma, E.H., Verway, M.J., Johnson, R.M., Roy, D.G., Steadman, M., Hayes, S., Williams, K.S., Sheldon, R.D., Samborska, B.,…Kosinski, P.A.(2019). Metabolic Profiling Using Stable Isotope Tracing Reveals Distinct Patterns of Glucose Utilization by Physiologically Activated CD8(+) T Cells. Immunity, 51:856–870 e855
19. Van der Windt, G.J., Pearce, E.L. (2012).Metabolic switching and fuel choice during T-cell differentiation and memory development. Immunol. Rev., 249:27–42.
20. Sukumar, M., Liu, J., Ji, Y., Subramanian, M., Crompton, J.G., Yu, Z., Roychoudhuri, R.,Palmer, D.C., Muranski, P.,.. Karoly, E.D.(2013). Inhibiting glycolytic metabolism enhances CD8+ T cell memory and antitumor function. J. Clin. Investig., 123: 4479–4488.
21. Aksoylar, H.I., Tijaro-Ovalle, N.M., Boussiotis, V.A., Patsoukis, N.(2020). T Cell Metabolism in Cancer Immunotherapy. Immunometabolism. 2. DOI: https://doi.org/10.20900/immunometab20200020
22. Balkhi, M.Y., Ma, Q., Ahmad, S., Junghans, R.P. (2015). T cell exhaustion and Interleukin 2 downregulation. Cytokine, 71:339–347 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2014.11.024
23. Yi, J.S., Cox, M.A., Zajac, A.J. (2010). T-cell exhaustion: Characteristics, causes and conversion. Immunology, 129: 474–481. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2010.03255.x