Endoplazmik Retikulum (ER) Stresi ve Katlanmış Protein Yanıtı (UPR)
Mustafa Sami Özaydın - Moleküler Biyoloji ve Genetik, İstanbul Teknik Üniversitesi
Tüm hücresel proteinlerin üçte birinden fazlasının sentezini, işlenmesini ve katlanmasını yöneten dallı tübüller ve düzleştirilmiş keselerden oluşan endoplazmik retikulum, kalsiyum depolanması ve bazı lipit ve makromoleküllerin depolanmasında görev alır.[1] ER lümenine giren proteinler çeşitli translasyonlardan sonra modifikasyonlara maruz kalarak benzersiz üç boyutlu şekillerine katlanırlar. Bu işlemler, ER’de yer alan glikosile edici enzimler, oksido-redüktazlardan ve glikosile edici enzimlerden oluşan bir ağ tarafından katalize edilir.[2] Bu enzimatik süreç, salgı proteinlerinin düzgün bir şekilde değiştirilmesini, katlanmasını ve salgılama yolunda ER'de çok proteinli komplekslere birleştirilmesini sağlar. Hücre türleri arasında ER’nin katlama kapasitesi büyük ölçüde değişir. Büyük ve gelişmiş ER içeren hücrelerde yüksek protein salgılama potansiyeline sahiptir.[3] Örneğin, endokrin pankreasın her bir beta hücresi, dakikada bir milyon insülin molekülüne kadar sentezleme ve salgılama yeteneğine sahiptir; insüline dirençli durumlarda, bu muazzam protein sentetik yükü daha da artar.[2] ER'nin sağlamlığına rağmen, hücreler genellikle salgılama kapasitesinin sınırlarına yakın çalışır.
Hücre tarafından eksik katlanmış proteinler tolere edilmez ve sıkı kalite kontrol sistemleri tarafından uzaklaştırılır. "ER stresi" olarak bilinen ve çok çeşitli hücresel bozukluklar sonucunda meydana gelen ER'de protein katlanmasının verimliliğini bozulması ve bu organelde yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açılmasıyla beraber ER ile ilişkili degradasyon (ERAD) olarak adlandırılan bir süreç başlar.[4] Bu süreç, katlanmamış proteinlerin ubikitilasyon ve bozunma için sitozole gönderilmesidir. ER stresine sebep olan koşullar arasında hipoksi, besin yoksunluğu, ara katlanma biçimlerini stabilize eden veya kümelenmeye neden olan salgılanan proteinlerdeki nokta mutasyonları ve ER'de kalsiyum homeostazının kaybı yer alır.[5] Bu gibi durumlarda ER stresi tehdit haline gelmeden önce bu stresi algılamak ve bunlara yanıt vermek için karmaşık bir sistem mevcuttur. Hücreler sürekli olarak protein katlama kapasitesi ve talebi arasındaki dengenin korunması için ER lümeninde yanlış katlanmış proteinlerin miktarını izlemektedir.[6]
Yanlış katlanmış proteinler kritik bir eşiğin üzerinde biriktiğinde hücre homeostazı eski haline getirmek için katlanmamış protein yanıtı (UPR) adı verilen bir sinyal iletim yolunu harekete geçirir. UPR sinyalizasyonu ER zarında yer alan üç sensör proteini tarafında meydana gelir. Bu sensörler, ERN1 olarakda adlandırılan Enzim 1 Gerektiren İnositol (IRE1), EIF2AK3 olarak bilinen PKR benzeri ER Kinaz (PERK) ve Transkripsiyon Faktörü 6 (ATF6)'dır.[7] Stresin olmadığı koşullar altında sensörleriN inaktif durumda olmasına sebep olan ve bir şaperon olan glikoz tarafından düzenlenen protein 78 kDa (GRP78,) olarak bilinen HSPA5'lere bağlıdır. ER stres koşulları altında GRP78 sensörlerden ayrılır ve sensörler aktif hale gelir.[8] UPR mekanizması protein katlanmasına yardımcı olmak için ER'nin genişlemesini sağlayarak otofaji gib protein bozunma sistemlerini devreye sokarak ve protein şaperonlarının (GRP78 gibi) bolluğunu artırarak hücre sağkalımını destekler.[9] Bu mekanizmalar homeostazı düzeltmede başarılı olamazlarsa, UPR hücre ölümünü teşvik eder.
UPR inhibisyonuna yatkın hastalıklar arasında Parkinson hastalığı, Creutzfeldt-Jakob hastalığı, ve Huntington hastalığı, Alzheimer hastalığı bulunur.[10]
Referanslar
1.McGrath, E. P., Logue, S. E., Mnich, K., Deegan, S., Jäger, R., Gorman, A. M., & Samali, A. (2018). The Unfolded Protein Response in Breast Cancer. Cancers, 10(10), 344. https://doi.org/10.3390/cancers10100344
2.Hetz, C., & Papa, F. R. (2018). The Unfolded Protein Response and Cell Fate Control. Molecular cell, 69(2), 169–181. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.06.017
3.Schwarz, D. S., & Blower, M. D. (2016). The endoplasmic reticulum: structure, function and response to cellular signaling. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 73(1), 79–94. https://doi.org/10.1007/s00018-015-2052-6
4.Madden, E., Logue, S. E., Healy, S. J., Manie, S., & Samali, A. (2019). The role of the unfolded protein response in cancer progression: From oncogenesis to chemoresistance. Biology of the cell, 111(1), 1–17. https://doi.org/10.1111/boc.201800050
5.Deegan, S., Saveljeva, S., Gorman, A. M., & Samali, A. (2013). Stress-induced self-cannibalism: on the regulation of autophagy by endoplasmic reticulum stress. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 70(14), 2425–2441. https://doi.org/10.1007/s00018-012-1173-4
6.Clarke, R., Cook, K. L., Hu, R., Facey, C. O., Tavassoly, I., Schwartz, J. L., Baumann, W. T., Tyson, J. J., Xuan, J., Wang, Y., Wärri, A., & Shajahan, A. N. (2012). Endoplasmic reticulum stress, the unfolded protein response, autophagy, and the integrated regulation of breast cancer cell fate. Cancer research, 72(6), 1321–1331. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-3213
7.Sisinni, L., Pietrafesa, M., Lepore, S., Maddalena, F., Condelli, V., Esposito, F., & Landriscina, M. (2019). Endoplasmic Reticulum Stress and Unfolded Protein Response in Breast Cancer: The Balance between Apoptosis and Autophagy and Its Role in Drug Resistance. International journal of molecular sciences, 20(4), 857. https://doi.org/10.3390/ijms20040857
8.Ibrahim, I. M., Abdelmalek, D. H., & Elfiky, A. A. (2019). GRP78: A cell's response to stress. Life sciences, 226, 156–163. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.04.022
9.Li, Z., & Li, Z. (2012). Glucose regulated protein 78: a critical link between tumor microenvironment and cancer hallmarks. Biochimica et biophysica acta, 1826(1), 13–22. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2012.02.001
10.Chadwick, S. R., & Lajoie, P. (2019). Endoplasmic Reticulum Stress Coping Mechanisms and Lifespan Regulation in Health and Diseases. Frontiers in cell and developmental biology, 7, 84. https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00084