Epigenetik


Mustafa Güven - Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi, Tıp Fakültesi

Yüzde yüze yakın bir oranda aynı genetik yapıya sahip monozigot ikizler nasıl farklı fenotiplere sahiptir veya hastalıklara olan yatkınlıkları nasıl farklı olabilir? Karşılaştığımız durumların hem makro düzeyde hem de mikro düzeyde karşılığının olduğunu görüyoruz. Bu duruma bir de moleküler düzeyde bakalım: bir organizmadaki neredeyse her hücrede birebir aynı genetik yapı varken acaba nasıl farklı işlevlerde hücreler mevcut? Epigenetik bu soruları bir açıdan cevaplayabilir.

Epigenetik kelimesinin içinde geçen “Epi” Yunancada “üstünde” anlamına gelmektedir. Epigenetik kavramı ilk zamanlarında genetik prensiplerle açıklanamayan olaylar için kullanıldı. Conrad Waddington ise epigenetiği, “fenotipi oluşturan genler ve ürünlerinin nedensel etkileşimlerini inceleyen biyoloji dalı olarak” tanımladı. Bu terim zamanla genişledi ve 2000’li yılların başlarında çok popüler bir alan haline geldi. Şimdi ise epigenetiği genotip ve fenotip arasındaki köprü olarak nitelendirilebiliriz (1). Son yirmi yılda insanın normal gelişimini daha iyi anlayabilmek amacıyla ve hastalıkların tedavilerinde başarı sağlanması hedefiyle epigenetiğin moleküler mekanizmalarının anlaşılmasında büyük mesafeler kat edildi(2).

Epigenetik mekanizmalar, genleri “açarak” veya “kapatarak” hücreler için sadece gerekli olan proteinlerin üretilmesini sağlar(3). Böylelikle her hücre işlevine uygun karaktere sahip olmaktadır. Bu da başta sorduğumuz bir sorunun cevabı olabilir.

Yapılan çalışmalarda hastalıkların epigenetikle olan ilişkileri raporlanıyor. Pek çok hastalıkla bağlantısı bulunan epigenetik özellikle kanser araştırmalarında yoğun olarak inceleniyor. Metabolik hastalıklarda ve Alzheimer gibi nörodejeneretif hastalıklarda da epigenetiğin rolü olduğu bildirilmiştir. Epigenetik mekanizmaların yanlış veya eksik çalışmasıyla gen aktivitelerinde anormal etkilerin oluşturulması bu hastalıklara katkı sunar.


Epigenetik mekanizmalar DNA dizilerinde herhangi bir değişikliğe sebep olmadan, kimyasal moleküllerle gen aktivasyonunu düzenler. Genetik diziyi değiştirmeden etki gösterdiği için epigenetik daha kolay manipüle edilebilmektedir. Epigenetik modifikasyonların geri dönüştürülebilir olması genoma; stres, ilaçlar, beslenme gibi çevresel şartlara yanıt oluşturmasında esneklik sağlar. (4). Çevresel şartların epigenetiği etkilemesiyle aynı zamanda hastalıkların risk faktörleri de epigenetik üzerinden olumsuz etkilere sebep olabilirler.

Epigenetik değişikliklere sebep olan pek çok mekanizma tanımlanmıştır. Metilasyon, asetilasyon, sumasyon ve ubikitinasyon, bu mekanizmalardandır. Metilasyon DNA üzerine etki ederken diğer önemli epigenetik değişlikler kromatin yapıda meydana gelir. Asetil grupları, microRNA’lar ve small interfering RNA’lar kromatin yapısını değiştirebilir.

DNA metilasyonu


DNA metilasyonu, belki de en iyi bilinen olan epigenetik modifikasyondur. 1970’lerin ortasında metilasyonun gen düzenleyici etkisi olduğu belirtildi ve 1980’lere gelindiğinde DNA metilasyonu ile gen baskılanmasının arasındaki fonksiyonel bağlantı gösterildi. DNA metilasyonu genlerin promotör bölgelerinde olduğu zaman genin “susturulmasına” yol açar. Genin düzenleyici bölgeleri haricinde meydana gelen metilasyon ise transkripsiyonun aktifleşmesini sağlar. Metilasyon sıklıkla, birbirini takip eden guanin(G) ve sitozin(C) bazlarının yoğun olduğu bölgeler olan CpG adacıklarında görülür. Metil grupları bu CpG adacıklarındaki sitozinlere DNA metil transferaz adlı enzimlerle bağlanır. DNA demetilaz enzimleri ise metil gruplarını DNA’dan koparır.


Önceden metilasyonun genetik olarak değişmeyen bir süreç olduğu düşünülüyordu ancak yapılan son çalışmalarla metil gruplarının eklenmesinin ve çıkarılmasının sürekli gerçekleştiği dinamik bir sürecin mevcut olduğu gösterildi.

Kromatin Modifikasyonları


Kromatin yapıda meydana gelen değişiklikler de epigenetik modifikasyonlara örnektir. Asetil grupları, microRNA’lar, small interfering RNA’lar ve yine metilasyon kromatin yapısını değiştirebilir.


Kromatin yapı modifikasyonlarından histon asetilasyonu, özellikle kanser çalışmalarında ilgiyi çekmiş durumda ve asetilasyonu hedefleyen ilaçlar geliştirmek için çalışmalar devam ediyor. Kromatin yapısının gevşemesine ve böylelikle genellikle gen aktivasyonuna sebep olan asetilasyon histon modifikasyonları arasında transkripsiyonu arttırmasıyla en çok ilişkilendirilen modifikasyondur. (Epigenetic Modifications: Basic Mechanisms and Role in Cardiovascular Disease) Asetil gruplarını ekleyen enzimler histon asetil transferaz, çıkaranlar histon deasetilazlardır.

Hastalıklar ve Epigenetik


Bir de hastalıklar ve epigenetiğin ilişkisine kısa bir özetle bakalım. Çevresel etkenlerin epigenetik üzerine büyük etkileri bulunuyor. Yani hastalıkların risk faktörleri epigenetik üzerinden de etkiler oluşturuyor.


Neredeyse bütün kanser tiplerinde epigenetiğin etkili olduğu biliniyor. Tümör süpresör genlerin promotör bölgelerindeki hipermetilasyon yani genlerin kapanması ve genel bir hipometilasyon kanser süreçlerinde yer almaktadır(5). Hücrelerdeki metilasyon düzeyleri DNA tamiri, apoptoz, ilaç direnci ve anjiyogenez gibi olaylarda önemli rol oynamasıyla kanserin erken dönemde teşhisinde büyük ilerlemeler kaydedilmesine olanak sağladı. Bu noktada şunu da hatırlatmakta fayda var: erken teşhis hayat kurtarır(https://hsgm.saglik.gov.tr/tr/ketem).

Nörodejeneretif bir hastalık olan Alzheimerda ise hipometilasyonun olduğu gösterilmiştir. Bu hipometilasyon hastalığın etkenlerinden biri olan beta amiloid proteinlerini kodlayan gen bölgesinde görülmektedir ve genin daha aktif olması anlamına gelmektedir. Bütün nörodejeneretif hastalıklar için yaşlanma bir risk faktörüdür. Histon asetilasyonu ve metilasyonu seviyelerindeki değişimler ilerleyen yaşla ilişkilendirilmiştir. Huntington hastalığı epigenetiğin çalışıldığı ilk nörodejeneretif hastalıklardandır. Histon asetilasyon seviyelerinin düşmesi Huntington hastalığıyla ilişkilendirilmiştir. Hastalığın diğer etkenleri olmasına rağmen asetilasyonu arttıran histon deasetilaz inhibitörlerinin kullanılması nörodejenerasyona karşı koruyucu etki oluşturabilir(6).


Kardiyovasküler hastalıkların risk faktörleri olan sigara kullanımı, hipertansiyon gibi durumlarda DNA metilasyonun değiştiği yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Elde edilen sonuçlar risk faktörlerinin kardiyovasküler hastalıklara etki ettiğini söylemek için henüz yeterli değildir ancak hastalıkla ilişkili modifikasyonların daha iyi anlaşılmasıyla erken aşamada tedavilerin geliştirilmesine olanak sağlayabilir(7).

Epigenetikle Tedavi


Bilim insanları epigenetiği değiştirebilen molekülleri ve etkilerini araştırmaya devam ediyor. Yapılan bu çalışmaların önemi çok büyük; çünkü daha önce de belirttiğim gibi genom dizisini değiştirmek zorken epigenetiği etkilemek daha kolaydır. Bu noktada çok sevdiğim bir makaleden örnek vermek istiyorum: Pavel Bezency epigenetiğin kanser tedavisinde bir yol olarak görülebileceğini “kansere sebep olan genetik mutasyonların aksine epigenetik faktörler geri dönüştürülebilir ve ilaçların hedefi olabilirler(8)” cümlesiyle özetliyor.





Kaynakçalar:

1- Goldberg, A.D., Allis, C.D., & Bernstein, E.M. (2007). Epigenetics: A Landscape Takes Shape. Cell, 128, 635-638.

2- Allis, C.D., & Jenuwein, T. (2016). The molecular hallmarks of epigenetic control. Nature Reviews Genetics, 17, 487-500.

3- https://ghr.nlm.nih.gov/primer/howgeneswork/epigenome

4- van Eijk KR. Quantitative studies of DNA methylation and gene expression in neuropsychiatric traits. 2014

5- Esteller, M. (2008). Epigenetics in cancer. The New England journal of medicine, 358 11, 1148-59.

6- Berson, A., Nativio, R., Berger, S.L., & Bonini, N.M. (2018). Epigenetic Regulation in Neurodegenerative Diseases. Trends in Neurosciences, 41, 587-598.

7- Ordovás, J.M., & Smith, C.E. (2010). Epigenetics and cardiovascular disease. Nature Reviews Cardiology, 7, 510-519.

8- Bezecny, Pavel. “Histone deacetylase inhibitors in glioblastoma: pre-clinical and clinical experience.” Medical oncology 31 6 (2014): 985.

9- (Kapak Fotoğrafı) Willyard, C. (2017). An epigenetics gold rush: new controls for gene expression. Nature, 542, 406-408.


399 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi