Epigenetik Düzenlemeler ve MikroRNA’lar

En son güncellendiği tarih: 6 Ağu 2019


Begüm ŞAHİN-İstanbul Kültür Üniversitesi


Küçük iç kaynaklı (endojenik) RNA molekülleri küçük transfer RNA (tRNA), ribozomal

RNA (rRNA), küçük nüklear RNA (snoRNA), mikroRNA (miRNA) ve küçük müdahaleci

(interfering) RNA (siRNA) gibi birçok sınıfa ayrılmaktadır. 2010 yılına kadar yapılan

çalışmalar sonucunda insan genomunda 940 miRNA molekülü tanımlanmıştır. Peki

tanımlanan bu miRNA molekülleri nedir ve fonksiyonları nelerdir? (1)


İlk defa Caenorhabditis elegans’ta keşfedilmiş ve birçok ökaryotik canlıda bulunan

miRNA’lar insan genomunda tahminen %1-5 oranında bulunmaktadır ve bu miRNA’ların

yaklaşık %30’u protein kodlayan genleri düzenlemektedirler. Şu ana kadar miRNA

moleküllerinin spesifik hedefleri ve biyolojik fonksiyonları hakkında çok az bilginin

bilinmesine rağmen miRNA’nın çeşitli hücresel ve metabolik yolakları kontrol eden gen

ifadelerinin düzenlenmesinde önemli rol oynadığı sonucuna ulaşılmıştır (1).


MikroRNA’lar küçük, evrimsel olarak korunmuş, tek zincirli, kodlama yapmayan RNA

molekülleridir. Bu kodlama yapmayan RNA’lar protein üretimini engellemek amacıyla

hedefleri olan mRNA’lara 2 farklı mekanizma ile bağlanmaktadırlar. Bu sayede mRNA’yı

degrede ederek ya da hücredeki translasyon işlemini baskılayarak hedef genin ifadesinin

düzenlenmesini sağlamaktadırlar (2).


MiRNA’lar hedef mRNA’ların kodlama dizilerine (CDS) veya çevirisi olmayan

bölgelerine (UTR) komplementer olarak bağlanarak transkripsiyon sonrası (post-

transkripsiyonel) düzenlemelerini yaparlar. MiRNA’lar pri-miRNA olarak transkribe olurlar.

DCGR8 ve RNAz III Drosha içeren nüklear kompleks tarafından kesilir ve pre-miRNA

meydana gelir. Pre-miRNA daha sonra çekirdekten 21-22 nt uzunluğunda bir çift iplik

(heliks) halinde exportin-5 ile sitoplazmaya taşınır. Burada Dicer tarafından kesilir ve olgun

miRNA halini alır. Son olarak rehber ipliğe Argonat ailesi üyesi olan RISC bağlanır ve olgun

miRNA hedef mRNA’ya bağlanarak ekspresyonunu düzenler (Şekil1) (2).


Şekil 1 MiRNA’ların biyogenezi yolağı


Epigenetik, DNA dizisinde değişiklik gerçekleşmeden gen ifadesinde meydana gelen kalıtsal

değişikler olarak tanımlanmaktadır. DNA’daki sitozin bazının metile olması ve histon

modifikasyonları gen düzenlenmesi, gelişimi ve karsinogenez üzerinde etkisi olan önemli 2

epigenetik mekanizmayı oluşturmaktadır (3). DNA metiasyonu, memelilerde gen ifadesinin

baskılanması, X kromozomonun inaktivasyonu gibi çeşitli süreçlerde rol oynamaktadır. Metil

grupları sitozin bazlarının 5. pozisyouna takılırlar. Memelilerde yaklaşık olarak %3 sitozin

bazı metillenmektedir ve bu sitozinlerin yanında genellikle guanin bulunmaktadır.

Metillenmenin gen üzerine 2 etkisi vardır. Bunlar etkiler sırasıyla: spesifik proteinlerin

DNA’ya bağlanmasının engellenmesi ve heterokormatin yapısının oluşmasıdır (4).


DNA metilasyonu heterokromatin oluşumunun ilk basamağını oluşturmaktadır. DNA

metiltransferaz (DNMT) ile DNA metillenir. Daha sonraki basamakta metilleniş DNA histon

deasetilaz (HDAC) ile daha sıkı paketlenir. Böylece DNA kompakt hale gelir ve DNA

transkripsiyonel olarak inaktif forma geçer (4).


DNA histonlar (H2A, H2B, H3 ve H4) yardımı ile paketlenirler. DNA oktamer yapıdaki bu

histon tiplerinin etrafına sarılarak nükleozom yapısını meydana getirerek daha yoğun forma

geçmektedir. Bir diğer epigenetik düzenleme mekanizması olan histon modifikasyonu ise

genellikle H3 ve H4 histonlarında meydana gelmektedir. Bu histonlar globular öz ve kuyruk

yapıları içerir. Böylece histonlardaki histon kodları ile histon modifikasyonları ve gen

ekspresyonunda çeşitli değişimler meydana gelmektedir. Histonlarda bulunan kuyruk

bölgelerindeki amino asitler epigenetik düzenlemeler tarafından modifiye edilmektedir.

Böylece gerçekleşen asetilasyon veya metilasyon olayları ile transkripsiyonun aktivasyonu

veya inaktivasyonu düzenlenmektedir (4).


Histon modifikasyonuna örnek verecek olursak Histon 3’ün kuruk bölgesindeki lizin 9 (K9)

‘u inceleyebiliriz. K9’a tek bir metil grubu takılması ile HP1 (keterokromatin bağlayan

protein 1) için bağlanma bölgesi yaratmaktadır. HP1 proteini DNA metil transferazı Histon

3’ün kuyruk bölgesine çekimleyerek transkripsiyonun inaktif hale gelmesine neden olur (4).


MiRNA’lar ile yakın ilişkisi olduğu düşünülmekte olan siRNA’lar ile gerçekleştirilen

çalışmalar sonucunda siRNA’ların hem DNA metilasyonunda hem de histon

modifikasyonunda yer aldığı gösterilmiştir. SiRNA ve miRNA’lar RNA engelleme

(interferans) (RNAi) yolağında etki eden enzimlerin birçoğunu ortak kullandığı gösterilen bu

küçük RNA’lar ayrıca histon modifikasyonu üzerinde de etki etmektedir. Arabidopsis’te

miRNA’lar ile ilgili gerçekleştirilmiş çalışmalar sonucunda miR-165 ve miR-166

miRNA’larının Arabidopsis’te bulunan PHABULOSA (PHB) geninin metilasyonu için gerekli

olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Fakat memeli hücrelerinde benzer sonuçlar henüz

gösterilememiştir. Buna ek olarak DNA metilasyonu işleminde önemli görevi olan DNMT1,

3a ve 3b’nin potansiyel olarak miRNA hedefleri olabileceği düşünülmektedir (4).


Saito ve arkadaşları gerçekleştirdikleri çalışmalar sonucunda DNA metilasyonu ve histon

modifikasyonu gibi epigenetik mekanizmalarındaki değişiklerin miRNA’ların ifadelerini

etkileyebileceğini göstermişlerdir. Buna örnek olarak miR-127’yi örnek verecek olursak bir

DNA metilasyon baskılayıcısı olan 5-Aza-CdR ve bir histon deasetilaz baskılayıcısı olan 4-

fenilbutirik asit (PBA) uygulaması sonucunda kanser hücrelerindeki miR-127 seviyelerinde

artışın meydana geldiği gözlenmiştir. Bu bulgu ışığında epigenetik mekanizmalar ve miRNA

arasında bir ilişkinin olduğu açıkça ortaya konmuştur (4).





Kaynakçalar:

1-MacFarlane L. and P. R. Murphy (2010). MicroRNA: Biogenesis, Function and Role in

Cancer. Current Genomics, 11, 537-561.

2-Leggio L. ,S. Vivarelli, F. L’Episcopo,C. Tirolo, S.Caniglia,N. Testa,B. Marchetti,N.Iraci

(2017). microRNAs in Parkinson’s Disease: From Pathogenesis to Novel Diagnostic and

Therapeutic Approaches. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698

3- Chauang J.C. and P. A. Jones (2007). Epigenetics and MicroRNAs. International Pediatric

Research Foundation. Vol. 61, No. 5.

4- Molecular Biology of RNA- David Elliott, Michael Ladomery- Oxford University Press-

2016.

0 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi