Epigenetik Mekanizmalar ve Kanser Arasındaki İlişki
Tuğba Cici - Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi ve Ticaret Anonim Şirketi, Kurucu
Kanser; kontrolsüz bölünme, diğer dokuları istila etme ve sonunda konakçısını öldürme gibi temel özellikleri olan kaotik bir hücre durumu olarak tanımlanabilir. Onkogenler ve tümör baskılayıcı genler dahil olmak üzere belirli gen mutasyonlar kanserin nedeni olarak tanımlanmıştır. Bununla birlikte çok sayıda kanıt, transkripsiyonel aktiviteyi düzenlemek için genetik mekanizmalarla uyum içinde çalışan epigenetik modifikasyonların kanser de dahil olmak üzere birçok hastalıkta düzensiz olduğunu göstermektedir. Kanser epigenetiği, DNA dizilerindeki herhangi bir değişiklikten kaynaklanmayan, gen ifadesindeki çok çeşitli kalıtsal değişiklikleri açıklamaktadır. Anormal DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve uzun kodlamayan RNA'ların (lncRNA'lar) ifadesi; tümör başlangıcı, kanser ilerlemesi ve metastaz ile ilişkili anahtar epigenetik mekanizmalardır[1].
Epigenetik ve genetik değişiklikler kanserin başlamasında ve ilerlemesinde önemli roller oynamaktadır. Epigenetik, DNA dizisinde değişiklik olmaksızın gen ifadesindeki kalıtsal değişikliklerin incelenmesini ifade etmektedir. Epigenetik değişiklikler geri dönüşümlüdür ve DNA metilasyonu, kromatin modifikasyonları ve kodlamayan RNA profillerindeki değişiklikleri kapsamaktadır. Epigenetik süreçlerdeki kusurlar, değişmiş gen fonksiyonuna ve hücresel neoplastik transformasyona yol açabilmektedir[2]. Epigenetik kontrol, normal gelişim için ve çevreye tepki olarak hangi genlerin açılması veya kapatılması gerektiğini belirlemenin yoludur[1].
Karsinogenezin karmaşıklığı yalnızca genetik değişikliklerle değil, aynı zamanda epigenetik değişiklikleri de içermektedir. Epigenetik, DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu değiştiren mekanizmaların çalışmasını etkilemektedir. Epigenetik süreçlerin bozulması, gen fonksiyonunun değişmesine ve malignant hücresel transformasyona yol açabilmektedir. Anormal epigenetik modifikasyonlar muhtemelen neoplastik gelişimin çok erken bir aşamasında meydana gelmekte ve bu mekanizmalar kanserin ilerlemesinde temel faktörler olarak tanımlanmaktadır. Epigenetikteki son gelişmeler, karsinojenezin altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılmasını sağlamakta ve erken teşhis, hastalık takibi, prognoz ve risk değerlendirmesi için olası kanser biyobelirteçlerinin keşfine ilişkin bilgi sağlamaktadır[3].
Kanser metastazı, kanser tedavisinde önemli bir klinik zorluk olmaya devam etmektedir. Bu nedenle kanser hücrelerinin metastatik özelliklerini nasıl oluşturduklarını ve sürdürdüklerini anlamak oldukça önemlidir. Bununla birlikte, çoğu ekzom veya genom dizileme çalışmasında metastaza özgü genetik mutasyonlar tanımlanmamıştır. Ortaya çıkan kanıtlar, metastazın temel adımlarının geri dönüşümlü epigenetik mekanizmalar tarafından kontrol edildiğini göstermektedir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere metastazı düzenlemek için çeşitli epigenetik mekanizmalar tanımlanmıştır[4].
Epigenetik süreçleri düzenleyen genlerdeki değişiklikler sıklıkla kanser sürücüleri olarak bulunur ve DNA metilasyonunda, histon modifikasyonunda veya kromatin yapısında normal gen ekspresyonu bozan yaygın değişikliklere neden olabilmektedir. Epigenetik değişikliklerin doğal olarak tersine çevrilebilirliği nedeniyle, bu süreçleri hedefleyen inhibitörler umut verici antikanser stratejileridir[5].
Epigenetik modifikasyonların biyolojisi, işlevi ve kanserdeki düzenleyici mekanizmaları hakkında bilgi birikimi ile birlikte, bu mekanizmaları hedefleyen onaylanmış anti-kanser ilaçları mevcuttur şu anda onaylanmıştır ve çok sayıda klinik deney devam etmektedir. Bununla birlikte bu ilaçların kullanımı birkaç sınırlamaya sahiptir. Histon modifiye edici enzimlerin çoğu birkaç farklı substrata sahip olduğundan, enzim inhibitörlerinin kullanımı substrat spesifikliğinde sınırlamaya sahip olabilmektedir. Kanser tedavisi için histon olmayan proteinleri hedeflemek, kanser ilacı geliştirme için başka bir strateji olabilir. Kanser bir dizi genetik ve epigenetik moleküler olaydan kaynaklandığından, hastalığın üstesinden gelmek için genetik ve epigenetik hedeflerin bir kombinasyonunun kullanılması gerekecektir[1].
Epigenetik disregülasyon, kanser gelişimi ve ilerlemesinin merkezinde yer almaktadır. Bu disregülasyon; onkogen aktivasyonuna ve kromozomal kararsızlığa yol açan hipometilasyonu, hipermetilasyonu ve tümör baskılayıcı gen susturulmasını ve gen ekspresyonunu değiştirmek için doğrudan metilasyon değişiklikleriyle işbirliği içinde hareket eden kromatin modifikasyonunu içermektedir. Kansere yatkınlık yaratan bir bozukluk olan Beckwith-Wiedemann sendromu, genellikle epigenetik hatalardan kaynaklanır ve kanserde epigenetiğin nedensel rolünü açıklamaktadır[6].
Epigenetik mekanizmalar, memelilerde dokuya özgü gen ekspresyonunun normal gelişimi ve sürdürülmesi için gereklidir. Epigenetik süreçlerin bozulması, gen fonksiyonunun değişmesine ve malignant hücresel transformasyona yol açabilir. Geleneksel olarak genetik bir hastalık olarak görülen kanserin başlaması ve ilerlemesinin, genetik değişikliklerle birlikte epigenetik anormallikleri içerdiği artık anlaşılmıştır[7].
Epigenetik değişiklikler tüm insan kanserlerinde mevcuttur ve artık kanser fenotipini yönlendirmek için genetik değişikliklerle işbirliği içinde olduğu bilinmektedir. Kanser genetiği ve epigenetiği, malignant fenotipin oluşturulmasıyla bağlantılıdır. Solid tümörlerin tedavisinde epigenetik tedavilerin uygulanması da uygulanabilir bir terapötik yol olarak ortaya çıkmaktadır[8].
Epigenetiğin transkripsiyon regülasyonu için hayati önemine dayanarak, kanserin birkaç epigenetik anormallik ile karakterize edilmesi şaşırtıcı değildir. Genetik değişikliklerin tersine, epigenetik değişiklikler kalıcı değildir. Bu nedenle transkripsiyonel anormallikleri tersine çevirmek için tasarlanmış terapötik stratejiler için fırsat sunmaktadır. Son kanıtlar çevrenin epigenomu derinden etkileyebileceğini göstermektedir. Beslenme alışkanlığı, sigara ve alkol tüketimi ifade profilini olumsuz etkileyebilmektedir[9].
Sonuç olarak kanserin başlaması ve ilerlemesi hem genetik hem de epigenetik mekanizmalar tarafından kontrol edilmektedir. Son yıllarda epigenetik, kanser araştırmalarında büyük bir önem kazanmıştır. Epigenetik değişiklikler, kanser ilerlemesinde temel oyuncular olarak tanımlanmaktadır. Epigenetik mekanizmalar kalıtsal ve geri dönüşümlüdür ve DNA metilasyonundaki değişiklikleri, histon modifikasyonlarını ve küçük kodlamayan mikroRNA'ları (miRNA) içermektedir[3]. Epigenetik verileri genomik verilerle birleştiren biyoinformatik verilerindeki gelişmeler, kanserdeki spesifik epigenetik değişikliklerin işlevini anlamak için gereklidir. Bu teknolojileri kullanan gelecekteki çalışmalar, kanser epigenomundaki değişikliklerin tümör başlangıcı ve ilerlemesi sırasında genetik hasarlarla nasıl işbirliği yaptığını açıklayacaktır.
Referanslar:
Park, J. W., & Han, J. W. (2019). Targeting epigenetics for cancer therapy. Archives of pharmacal research, 42(2), 159–170. https://doi.org/10.1007/s12272-019-01126-z
Kanwal, R., Gupta, K., & Gupta, S. (2015). Cancer epigenetics: an introduction. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 1238, 3–25. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1804-1_1
Kanwal, R., & Gupta, S. (2012). Epigenetic modifications in cancer. Clinical genetics, 81(4), 303–311. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2011.01809.x
Chen, J. F., & Yan, Q. (2021). The roles of epigenetics in cancer progression and metastasis. The Biochemical journal, 478(17), 3373–3393. https://doi.org/10.1042/BCJ20210084
Bennett, R. L., & Licht, J. D. (2018). Targeting Epigenetics in Cancer. Annual review of pharmacology and toxicology, 58, 187–207. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010716-105106
Feinberg A. P. (2004). The epigenetics of cancer etiology. Seminars in cancer biology, 14(6), 427–432. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2004.06.005
Sharma, S., Kelly, T. K., & Jones, P. A. (2010). Epigenetics in cancer. Carcinogenesis, 31(1), 27–36. https://doi.org/10.1093/carcin/bgp220
Baylin, S. B., & Jones, P. A. (2016). Epigenetic Determinants of Cancer. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 8(9), a019505. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a019505
Miozzo, M., Vaira, V., & Sirchia, S. M. (2015). Epigenetic alterations in cancer and personalized cancer treatment. Future oncology (London, England), 11(2), 333–348. https://doi.org/10.2217/fon.14.237