Epigenetik ve Epigenetik Hafıza
Yaşar Yurtsever – Moleküler Biyoloji ve Genetik, İstanbul Teknik Üniversitesi
Epigenetik
Epigenetik, açlık, stres, sıcaklık, pH veya daha farklı çevresel faktörlerin genler üzerinde meydana gelen yanlış okunmalar olarak özetlenebilir. Bu dış faktörler sağlıklı proteinler üzerinde sorunlar oluşturabilir ve prionlar gibi bu bozuk proteinler istenmeyen rahatsızlıklara yol açabilir veya kanser gibi ölümcül hastalıklar oluşturabilir. Ayrıca bu epigenetik değişiklik epigenetik hafıza adı verilen mekanizmalar ile sonraki jenerasyonlara geçebilir ve bu hastalıklara karşı eğilimleri veya dış görünüş üzerinde meydana gelenler sonraki nesillerde görülmeye devam edebilir. Bu konudaki klasik örnek kadınlardaki ikinci X kromozomunun susturulmasıdır. Burada iki X kromozomundan biri embriyonik dönemde rastgele seçilerek susturulur. Anneden ve babadan gelen iki kromozomdan biri hasarlı ise ve rastgele susturulanlardan biri bu ise problem hiç gözlenmeyebilir yani bu hastalığın taşıyıcısı olarak yaşamına devam edebilir. [1]
Epigenetik gen regülasyonunda önemli olan faktörler; transkripsiyon faktörleri, kromatin mimarisi, kovalent DNA modifikasyonları, küçük RNA’lar (small RNAs) ve prionlar olarak sıralanabilir. Önemli bir nokta, sitozin metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik mekanizmaların büyük çoğunluğu direk sonraki nesillere geçmez. Genellikle CpG adacıklarında gerçekleşen metilasyonlar sonraki nesillere aktarılır. Diğer bir potansiyel taşıyıcı DNA modifikasyonu adenin-6-metilasyon olarak gösterilmektedir fakat net bir delil henüz bulunamamıştır. Küçük RNA’lar arasında siRNA (small interfering RNA’lar) ve piRNA (Piwi interacting RNA’lar) en çok çalışılanlar arasındadır. [1]
Spermatogenesis aşamasında DNA’yı saran histonların büyük bir çoğunluğu kaldırılır ve onun yerine protamin adı verilen basit yapılı proteinlerle sarılarak daha yoğun ve sıkı bir yapı oluşturulur ve bu şekilde spermlerin başına depolanabilir. Memelilerde sitozin metilasyonu iki kere gerçekleşir; ilki spermatogenesis sırasında bütün histonların ayrılması ile, ikinci olarak da spermin post-testicular aşamasında. [1]
Sonraki nesillere gen aktarımı sırasında Epigenetik faktörün diğer bir önemi de aynı lokusta bulunan iki farklı mutasyon tipinde anneden veya babadan aktarılmasına göre hastalığın tipini de belirleyebiliyor olması. Bunun en güzel örneği, 15q11-13 noktalarında gerçekleşen heterozigot delesyon mutasyonlarıdır ve bu mutasyonlar Prader-Willi Sendromu veya Angelman Sendromu şeklinde iki tip hastalığa sebep olur. Bu iki hastalık birbirinden çok farklıdır örneğin Prader-Willi Sendromu obezliğe ve cinsiyet hormonunun yetersizliğine sebep olan hipogonadizme sebep olurken, Angelman Sendromu çeşitli ataksiler ve anormal gülüşler şeklinde ortaya çıkar. Bu iki sendrom mutasyonun babadan mı yoksa anneden mi aktarıldığına göre ortaya çıkmaktadırlar. Genellikle Epigenetik faktörler sonraki nesillere pek aktarılmaz örneğin fenotipe etki edenlerin aktarılma ihtimalleri çok düşüktür ancak bazı moleküler gürültüler olarak adlandırılan bazı fenotipik özellikler sonraki nesillere nadir de olsa aktarılabildiği görülmüştür. [1]
Maternal ortamın embriyoyu etkiliyor olması zaten bilinen bir gerçektir ve bunun en bilinen örneklerinden biri hamilelik döneminde alkol tüketimi çocuklarda ölümcül alkol sendromlarına sebep olabilmektedir veya gene hamilelik döneminde uyuşturucu kullanımı sonucu bebek bağımlı doğabilmektedir. [1]
Kanser hem genetik hem de epigenetik bir hastalıktır. Birçok genetik değişiklik haricinde kromatin düzenleyici enzimlerde meydana gelen mutasyonlar ve metilasyon aşamasındaki problemlerde aynı zamanda tümör oluşumuna sebep olabilmektedir ve kanser oluşumunda en çok gözlenen sebepler arasındadırlar. Önemli bir noktada kanser için geliştirilen tedaviler arasında Epigenetik tedavilerinde bulunmasıdır ve artık birçok epigenetik tedavinin ve ilaçları faz aşamalarını tamamlayıp kullanılmaya başlanmıştır. Örneğin “Histon Metiltransferaz İnhibitörleri”, retrovirusler (RNA virüsleri) yardımıyla savunma sistemini uyararak tümör hücrelerine karşı aktif savunmanın güçlenmesini sağlar. [2]
Epigenetik Hafıza
Buraya kadar Epigenetik teriminin mitoz veya mayoz bölünmeyle açıklanamayan ve DNA sekansındaki değişiklikler ile açıklanamayan genlerdeki fonksiyon değişiklikleri ve çoğunlukla çevresel faktörlerden kaynaklandığı düşünülen bir mekanizma3 olduğunu öğrendik. Epigenetik hafıza ise bazı gen expresyonları veya davranışlarında meydana gelen bu değişikliklerin yavrulara aktarılmasıdır yani kalıtılabilmesidir. Bu alanda kullanılan en önemli model canlılardan biri Caenorhabditis elegans yani iplik kurdudur. Hızlı çoğalmaları ve çevresel şartlara iyi adapte olabilmeleri gibi sebeplerden ötürü sıklıkla kullanılmaktadırlar. Bu çalışmalardan birinde lizine özgü histon demetilazlar 1A da spr-5 adı verilen mutant sınıf vardır ve bu mutantlar histon 3 lizin 4 dimetili işaretler (H3K4me2) bu mutantlar ile yapılan gözlemler sonucu kuluçka boylarında aşamalı olarak azalmalar gözlendi ve yaklaşık 20 nesil sonra kısırlık başladı. [4] Bu hafıza birçok mekanizma ile aktarılabilir ancak bilinen en önemlileri kromatindeki değişiklikler ve histon modifikasyonları olarak gösterilmektedir. [3] Hücresel hafıza; gen ekpresyonlarını etkileyen değişikliklerin gelişim aşamasında yaptığı hücresel değişiklikler ve bunların sonraki nesillere aktarılması ile ilgilidir. Transkripsiyonel hafıza; Hücreler ve organizmalar çevrelerine adapte olmak ve hayatta kalmak zorundadırlar ve dış faktörlere karşı tepki göstermeleri gerekir. Bu tepkiler zamanla azalabilir veya artabilir ve bu alan adaptasyon sırasındaki tepkilerde meydana gelen değişikliklerin sonraki nesillere aktarılmasını inceler. Transjenerasyonel hafıza; mayoz, gametojenesis, ve ebriyojenesis aşamalarında kromatin yapılarının ve genlerin okunması sırasında meydana gelen sıcaklık, ozmotik şok, stress gibi faktörlerin meydana getirdiği değişiklikleri inceler. [3]
Epigenetik hafıza faktörü halen tam olarak anlaşılamamakla birlikte çözülebilen mekanizmaları büyük bir alan oluşturmaya yetmiştir ve çalışmalar hala tüm hızıyla devam etmektedir. Epigenetik özelliklerin çözülmesi ile kanser gibi genetik ve çevresel oluşan hastalıkları düzeltebilir veya bu çevresel değişiklikleri lehimize kullanacak ilaçlar, biyoteknolojik ekipmanlar geliştirebiliriz.
Referanslar
1. Bošković, A., & Rando, O. (2018). Transgenerational Epigenetic Inheritance. Annual Review of Genetics, 52(1), 21-41. doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031404
2. Jones, P., Ohtani, H., Chakravarthy, A., & De Carvalho, D. (2019). Epigenetic therapy in immune-oncology. Nature Reviews Cancer, 19(3), 151-161. doi: 10.1038/s41568-019-0109-9
3. D’Urso, A., & Brickner, J. (2014). Mechanisms of epigenetic memory. Trends in Genetics, 30(6), 230-236. doi: 10.1016/j.tig.2014.04.004
4. Lim, J., & Brunet, A. (2013). Bridging the transgenerational gap with epigenetic memory. Trends in Genetics, 29(3), 176-186. doi: 10.1016/j.tig.2012.12.008