Epigenetik ve Hastalıklar Arasındaki İlişki
Tuğba Cici - Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi ve Ticaret Anonim Şirketi Kurucusu
İnsan hastalıklarının oluşumunda rol oynayan genetik nedenler, benzeri görülmemiş bir hızla keşfedilmeye devam etmektedir. Hastalığa neden olan mutasyonların büyüyen bir alt sınıfı, epigenomda veya kromatin yapısını düzenleyen proteinlerde ve aktivitesindeki değişiklikleri içermektedir. Epigenetik deregülasyondan kaynaklanan insan hastalıklarını ortaya çıkaran araştırmalar oldukça önem taşımaktadır. Kodlama sekansı modifikasyonlarını içermeyen gen ifadesindeki kalıtsal değişiklikler, "epigenetik" olarak adlandırılır. Epigenetik mekanizmalar temel olarak DNA metilasyonunu ve çeşitli histon modifikasyonlarını içermektedir ve bunlardan en iyi karakterize edileni asetilasyondur. DNA hipermetilasyonu ve histon hipoasetilasyonu, gen susturmanın ayırt edici özelliklerindedir. DNA hipometilasyonu ve asetillenmiş histonlar aktif transkripsiyonu desteklemektedir. Anormal DNA metilasyonu ve histon asetilasyonunnun birçok hastalıkla ilişkisi bildirilmiştir. Bu hastalıklar arasında kanser ve otoimmün bozukluklar gibi çok sayıda hastalık yer almaktadır. Epigenetik değişiklikler geri döndürülebilir olduğundan, hastalık gelişimine katkıda bulunan epigenetik markerların değiştirilmesi yeni tedavilerin geliştirilmesi için bir yaklaşım sağlayabilme potansiyeline sahiptir. Kronik hastalıkların oluşum mekanizmasında epigenetiğin rolü giderek daha da önem taşımaktadır. Bunun nedeni ise artan bilimsel kanıtların epigenetik mekanizmaları ve hastalıklarla ilişkisini aydınlatmasıdır. Hastalıklara genellikle imprinted gen regülasyonunu etkilediği bulunan DNA metilasyonu gibi epigenetik işaretlerdeki doğrudan değişiklikler neden olabilmektedir. Ayrıca epigenetik modifiye edicilerde, trans halindeki kromatini etkileyen veya kromatin konfigürasyonunu değiştirmede cis etkisine sahip olan hastalığa neden olan genetik mutasyonlar da bildirilmiştir[1-3].
Epigenetik tedavilerin geliştirilmesi çeşitli hastalıkların tedavisinde büyük potansiyel yatmaktadır. Epigenetik modifikasyonları kontrol eden birkaç enzim inhibitörünün, özellikle de DNA metiltransferazlar ve histon deasetilazların bazı maligniteler için umut verici anti-tümorijenik etkilerinin olduğu gösterilmiştir[4].
Yapılan bir araştırmada aynı ortamda büyümüş, genetik olarak özdeş iki erkek monozigotik ikizin, çok farklı nörolojik işlevler sergilediği tespit edilmiştir. Her iki ikizde de X'e bağlı adrenolökodistrofi (ALD) geninde aynı mutasyonu taşıyordu. İkizler aynı gende mutasyon taşımalarına rağmen ikizlerin sadece birinde körlük, denge problemleri ve beyinde miyelin kaybı geliştir. İkizlerden biri tipik ilerleyici ve ölümcül nörolojik hastalık özellikleri taşırken, ikizlerden diğerinin sağlıklı kaldı görülmüştür. Olağandışı olayı bildiren araştırmacıların vardığı sonuç ise “bazı genetik olmayan faktörler farklı adrenolökodistrofi fenotipleri için önemli olabilir” şeklinde olmuştur. Yukarıda bahsedilen ikizlerin durumuna benzer şekilde, birçok monozigotik ikizin de benzer çevresel yetiştirme koşullarına rağmen şizofreni için uyumsuz olduğu bulunmuştur. Tüm bu kanıtlar epigenetiğin gelişmesine yol açmıştır. Araştırmalar DNA dizisini değiştirmeyen ve genetik bilginin modifikasyonları olan epigenetik değişikliklere odaklanmıştır. Epigenetik modifikasyonlar genel olarak, bir hücrede gen ekspresyon özelliğini kontrol etmektedir. Bir epigenotip (bir lokusun epigenetik durumu) DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, histon varyant kompozisyonu ve kodlamayan RNA'ların aktiviteleri olarak tanımlanmaktadır[1].
DNA ve histonların kovalent modifikasyonlarındaki değişiklikler besinler, hormonlar ve ilaçlar gibi çevresel uyaranlarla indüklenebilmektedir. Bu değişiklikler doğası gereği hem geçici hem de kalıtsal olabilmektedir. DNA ve histonlarda meydana gelen bu değişimler çevre ve yaşam tarzı seçimlerinin hastalığa yatkınlığı ve hastalığın seyrini nasıl etkilediğini araştırmak için bir çerçeve sağlamaktadır. Ayrıca bu modifikasyonlar kromatin dinamiklerinin merkezinde yer almaktadır ve bu nedenle de DNA replikasyonu ve onarımı, transkripsiyon ve gelişim gibi kromatini içeren birçok biyolojik süreçte anahtar rol oynamaktadır[5].
Bilimsel araştırmalar epigenetik düzensizliklerin kanser, otoimmünite ve nörodejenerasyon gibi karmaşık hastalıklarda ayırt edici özellik gösterdiğini ortaya çıkarmıştır. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve kromatin yeniden şekillenmesi gibi epigenetik mekanizmalar gelişimde, yetişkin yaşamda ve yaşlanma sırasında dinamik olarak düzenlenmektedir. Epigenetik süreçler, Alzheimer hastalığının patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir. Alzheimer hastalığı ile ilgili genler, DNA metilasyonu ile regüle olmaktadır. Örneğin amiloid öncü protein (APP) ve mikrotübül ile ilişkili protein tau (MAPT) gen promoter bölgeleri, insan serebral korteksinde yaşa bağlı DNA metilasyon değişimleri göstermektedir. Ayrıca Alzheimer hastalarından ve kontrol grubundan alınan dokularda, APP gibi özellikle Alzheimer hastalığı ile ilgili genlerinde DNA metilasyonunun farklı profillere sahip olduğu gösterilmiştir[6].
Huntington hastalığının moleküler patofizyolojisinde çok sayıda epigenetik düzensizlik rol oynamaktadır. Huntingtin (HTT) proteininin, kromatin düzenleyici faktörlerin aktivitesini doğrudan ve dolaylı olarak modüle edebildiği bildirilmiştir[6].
Araştırmalar Parkinson hastalığı ile ilişkili genlerin epigenetik mekanizmalar tarafından düzenlendiğini ve ayrıca çeşitli epigenetik faktörlerin işlevini modüle ettiğini bildirmiştir. Örneğin idiyopatik Parkinson hastalarından alınan substantia nigra, putamen ve korteks örneklerinde α-sinüklein (SNCA) geninin analizleri, kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde azalmış DNA metilasyon seviyelerine sahip olduğunu göstermektedir. Bu sonuçlar azalmış DNA metilasyonunun Parkinson hastaşığının patogenezini tetikleyen SNCA ekspresyonunda bir artışa yol açtığını göstermektedir[6].
Sonuç olarak epigenetik mekanizmalar hastalıkların gelişiminde büyük bir etkiye sahiptir. Bu nedenle de çeşitli hastalıklarda etkili tedavilerin geliştirilebilmesi için epigenetik mekanizmaların ve epigenetik mekanizmaları etkileyen faktörlerin kapsamlı bir şekilde ele alınması oldukça önemlidir.
Referanslar
Zoghbi, H. Y., & Beaudet, A. L. (2016). Epigenetics and Human Disease. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 8(2), a019497.
Jiang, Y. H., Bressler, J., & Beaudet, A. L. (2004). Epigenetics and human disease. Annual review of genomics and human genetics, 5, 479–510.
Lu, Q., Qiu, X., Hu, N., Wen, H., Su, Y., & Richardson, B. C. (2006). Epigenetics, disease, and therapeutic interventions. Ageing research reviews, 5(4), 449–467.
Egger, G., Liang, G., Aparicio, A., & Jones, P. A. (2004). Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature, 429(6990), 457–463.
Hirst, M., & Marra, M. A. (2009). Epigenetics and human disease. The international journal of biochemistry & cell biology, 41(1), 136–146.
Qureshi, I. A., & Mehler, M. F. (2011). Advances in epigenetics and epigenomics for neurodegenerative diseases. Current neurology and neuroscience reports, 11(5), 464–473.