Epigenetik ve Kanser
Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi, Kurucu
Epigenetik modifikasyonlar, kanser de dahil olmak üzere birçok insan hastalığının merkezinde önemli bir rol oynamaktadır. Geleneksel olarak kanser, genetik bir hastalık olarak görülüyordu ve günümüzde ise kanserin başlangıcından önce epigenetik anormalliklerin geldiği açık hale gelmiştir. Epigenetik alanındaki araştırmacılar; DNA'nın metilasyonu, histon proteinlerinin kimyasal modifikasyonu ve RNA'ya bağlı düzenleme dahil olmak üzere kanser hücrelerinde kapsamlı genomik yeniden programlamayı bildirmişlerdir. Karsinojenezin hem genetik hem de epigenetik değişiklikleri içerdiğinin gösterilmesi, kanser gelişimini yöneten moleküler yolların daha iyi anlaşılmasına ve çeşitli kanser türlerinin teşhisinde önemli gelişmelere yol açmıştır. Epigenetik düzenlemenin mekanizmaları ve bunun tersine çevrilebilirliği üzerine yapılan çalışmalar, kanserin önlenmesi ve tedavisi için yeni stratejiler geliştirmede faydalı olabilecektir[1].
Gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesi; DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve kromatin yeniden şekillenmesi ile dinamik ve geri dönüşümlü bir süreçtir. Son zamanlarda çığır açan çalışmalar; kök hücre, gelişim ve tümör oluşumu dahil olmak üzere farklı alanlarda DNA ve kromatin düzenleyici proteinlerin önemini göstermiştir. Anormal epigenetik düzenleme sıklıkla hastalıklarla ilişkilidir ve DNA metilasyonunu ve histon asetilasyonunu hedefleyen bazı ilaçlar kanser tedavisi için onaylanmıştır[2].
'Epigenetik' terimi, DNA dizilerinde herhangi bir değişiklik olmaksızın organizma gelişimi veya hücre çoğalması sırasında meydana gelen gen ekspresyon modellerindeki modifikasyonların neden olduğu değişikliklerin incelenmesidir. Epigenetik düzenlemeler; DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve RNA interferans (RNAi) düzenlemelerini içermektedir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları, gen aktivitesinin ve nükleer mimarinin kontrolünde çok önemli bir rol oynamaktadır. DNA metilasyonu epigenetik alanda en çok çalışılanıdır. Normal insanda, tüm sitozinlerin %3-6'sı metillenmektedir. Öte yandan spesifik lizin kalıntılarında histon asetilasyonu ve metilasyonu, kromatin yapısını ve gen ekspresyonunu düzenlemek için kritik öneme sahiptir. Bu nedenle DNA metilasyonu ile birlikte histon modifikasyonları, transkripsiyonun ve diğer nükleer süreçlerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar[2].
Kanserin erken evrelerinde meydana gelen moleküler olaylar hakkında bilgi hızla ilerlemiştir. Kanserin başlangıcı ve gelişimi, epigenetik değişiklikleri içeren çeşitli moleküler değişiklikleri kapsamaktadır. Epigenetik, DNA nükleotid dizilerindeki değişiklikleri içermeyen gen ekspresyonundaki modifikasyonların incelenmesidir. DNA'nın metilasyonu ve kromatinin histon proteinleri aracılığıyla yeniden modellenmesi yoluyla gen ifadesindeki değişiklikler, epigenetik değişikliklerin en önemlileri olduğu bildirilmiştir. Epigenetik çalışmalar, kanseri erken evrelerinde tespit etmek, teşhis etmek ve bireysel riski doğru bir şekilde değerlendirmek için kullanılabilecek biyobelirteçlerin tanımlanması için büyük bir potansiyel sunmaktadır. Kanserde genetik ve epigenetik değişiklik arasındaki önemli bir ayrım, epigenetik değişikliklerin terapötik müdahaleler kullanılarak daha kolay tersine çevrilebilmesidir[3].
Epigenetik değişiklikler, tümörün başlamasından kanserin ilerlemesine ve metastazına kadar kanserin tüm basamaklarıyla ilişkilidir. DNA metilasyonunun hem kayıplarının hem de kazançlarının yanı sıra değiştirilmiş kromatin organizasyonunun kanserle ilişkili fenotiplere önemli ölçüde ilişkili olduğu artık iyi anlaşılmıştır. Yeni dizileme teknolojileri; epigenetik düzenleyicilerdeki sürücü mutasyonlarının tanımlanmasına izin vererek, kanser epigenomu ile genetik değişiklikler arasında mekanik bir bağlantı sağlamıştır. Kanserde epigenetik proteinlerdeki somatik mutasyonların keşfi, bu malignitelerde epigenetiğin tetikleyici olduğu fikrini güçlendirmiştir. Bununla birlikte birçok epigenetik enzim, epigenetik olmayan mekanizmalar yoluyla kanserin ilerlemesini de sağlayabilmektedir. Bazı kromatin olmayan proteinlerdeki mutasyonlar, iyi bilinen epigenetik proteinlere (örneğin TET ailesi proteinleri) dolaylı olarak da ilişki içinde olabilir[4, 5].
Kansere zemin hazırlayan bir bozukluk olan Beckwith-Wiedemann sendromu, genellikle epigenetik hatalardan kaynaklanmakta ve kanserde epigenetiğin nedensel rolüyle ilişkilidir[6].
İnsan kanserlerinde anormal epigenomik profilin; kanserin başlama, invazyon, metastaz ve kemoterapi direnci dahil olmak üzere neoplastik gelişimin çeşitli aşamalarına katkıda bulunduğu bilinmektedir. Yakın zamanda çeşitli insan kanserlerinde 300'den fazla gen ve gen ürününün epigenetik olarak değiştirildiği öne sürülmüştür ve bu değişiklikler proliferatif değişiklikler, hücresel atipi, displazi, karsinoma in situ, invaziv malignite, metastatik malignite ve tedaviye dirençli malignite ile ilişkilendirilmiştir[1].
Epigenetik değişikliklerin tersine çevrilebilirliği nedeniyle, bu süreçleri hedefleyen inhibitörler umut verici antikanser stratejileridir. Son zamanlarda epigenetik düzenleyicileri hedef alan küçük moleküller geliştirilmiştir ve bu ajanların hematolojik maligniteler ve solid tümörler için klinik denemeleri devam etmektedir[7].
Sonuç olarak hem genetik hem de epigenetik, kanserde gen ekspresyonunu düzenlemektedir. Genetik düzenleme, DNA dizisindeki bir değişiklikle ilişkili iken; epigenetik düzenleme, kromatin yapısındaki değişiklik ve promotör bölgesinin metilasyonunu ile ilişkilidir. Kanserin başlaması, gelişmesi ve ilerlemesi esnasında bir dizi gen epigenetik değişikliğe uğamaktadır. Bu değişikliklerden bazıları kanserin erken teşhisi ve tedaviyi takip etmek için belirteçler olarak kullanılabilmektedir. Klinik analizlerde tek bir biyobelirteç yerine epigenetik biyobelirteç paneli tercih edilmektedir. Epigenetik düzenlemeye bağlı olarak gen ekspresyonundaki değişiklikler kimyasallar tarafından tersine çevrilebilir ve bu yaklaşım kanser önleme ve tedavisinde yeni bir yaklaşımın kapısını açma potansiyeline sahiptir[8].
Referanslar:
Kanwal, R., & Gupta, S. (2010). Epigenetics and cancer. Journal of applied physiology (Bethesda, Md.: 1985), 109(2), 598–605.
Ning, B., Li, W., Zhao, W., & Wang, R. (2016). Targeting epigenetic regulations in cancer. Acta biochimica et biophysica Sinica, 48(1), 97–109.
Verma, M., & Srivastava, S. (2002). Epigenetics in cancer: implications for early detection and prevention. The Lancet. Oncology, 3(12), 755–763.
Adam, J., Yang, M., Soga, T., & Pollard, P. J. (2014). Rare insights into cancer biology. Oncogene, 33(20), 2547–2556. https://doi.org/10.1038/onc.2013.222
Roy, D. M., Walsh, L. A., & Chan, T. A. (2014). Driver mutations of cancer epigenomes. Protein & cell, 5(4), 265–296.
Feinberg A. P. (2004). The epigenetics of cancer etiology. Seminars in cancer biology, 14(6), 427–432.
Bennett, R. L., & Licht, J. D. (2018). Targeting Epigenetics in Cancer. Annual review of pharmacology and toxicology, 58, 187–207.
Verma, M., Maruvada, P., & Srivastava, S. (2004). Epigenetics and cancer. Critical reviews in clinical laboratory sciences, 41(5-6), 585–607.