Epilepsi Hakkında Bilinmesi Gerekenler
Yağmur Kurumuş – Moleküler Biyoloji ve Genetik, İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
Nöbet bozukluğu olarak tanımlanan epilepsi, beyin aktivitesini anormal düzeyde etkileyen bir merkezi sinir sistemi hastalığıdır.[1] Temelde epilepsi, sinir hücrelerindeki geçici anormal elektriksel aktivite, bazen ani elektrik boşalmasına bağlı bilinç kaybı ve geçici nörolojik işlev bozukluğu nedeniyle beynin normal aktivitesinin bozulduğu durumlarda ortaya çıkan nöbet durumu olarak tanımlanabilir. Epilepsiden kimlerin etkilenebileceği açısından, her yaştan, ırktan ve etnik kökenden insanı etkiler ancak daha sonra genellikle çocuklukta veya 60 yaşın üzerindeki kişilerde görülmeye başlar. Epilepsi, dünyanın en eski hastalıklarından biridir. ilk hastalık kaydı MÖ 4000'e aittir. Düşük ve orta gelirli ülkelerde yaşayan kişilerde epilepsi daha yaygındır. 100.000 kişide yaklaşık 139 kişide epilepsi var ve bunların çoğu hastalığın farkında değil.[2]
Hastalığın Sebepleri ve Etkileri
Nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte birçok çevresel ve genetik faktör hastalığın oluşumunda etkilidir. Beyni etkileyen herhangi bir hastalık da epileptik nöbetlere neden olabilir. Epilepsi hastalarının yarısında nedenleri bilinmemektedir ve diğer yarısında da bilinen nedenler anne karnındaki enfeksiyonlar, doğum sırasında oksijen eksikliği, kafa travması, genetik ve metabolik hastalıklar, tümörler veya felçler gibi gelişimsel beyin malformasyonlarıdır. Otizm ve nörofibromatozis, menenjit gibi beyin enfeksiyonları, AIDS ve viral ensefalit hastlıklar da epilepsiyi tetiklemektedir. Genetik faktörler çoğunlukla epilepsi ile doğrudan veya dolaylı olarak ilişkilidir. Bazı durumlarda, bir gen kusuru hastalık yaratabilir. CHNRA4, KCNQ2, SCN2A, SCN1A gibi genlerde mutasyonlar meydana gelmesi epilepsi olasılığını büyük ölçüde arttırmaktadır. KCNQ2 ve KCNQ3 genleri, nöronlardaki potasyum kanallarını kodlar, örneğin ve direkt olarak hastalıkla ilişkilidir.[3] Genler bir yana, aminobutrycid asit (GABA) internöronlar, neokorteks veya hipokampus gibi çeşitli yerlerdeki nöronal komplekslerin aktivitesini kontrol eder ve GABAerjik internöronların bozulması da epilepsiye neden olabilir.[4]
Hastalığın Moleküler Mekanizması
Epileptik nöbet, beyinde gri maddedeki artan, hızlı ve lokal elektriksel deşarjlardan kaynaklanır ve kendini belli bir süre ile sınırlı, bilinç, davranış, duygu, hareket veya algı işlevlerinde kısa süreli ve geçici bir stereotipik değişiklik olarak gösterir. Klinik açıdan bir epileptik nöbet, iki tür mekanizma ile tetiklenebilir: İnhibitör iletkenliği durdurmak ve uyarıcı iletkenliği tetiklemek. Normalde, akson boyunca bir aksiyon potansiyeli üretildiğinde, bazı mekanizmalar uyaranın geri dönmesini engeller. Aşırı dozda teofilinden inhibitör adenosin A1 reseptörlerinin bloke edilmesi, domoik aside ile uyarıcı GluK1 glutamat reseptörlerinin aktivasyonuna hastalığın tetiklenmesine neden olur.[4] Bu nedenle, uyarma ve engelleme arasındaki denge bozulur. Epilepsi ile ilişkisi olan ve araştırılan 84 gen vardır. Hemen hemen her genin kendi mekanizması vardır. Bu yazıda sodyum kanal genleri, Hiperpolarizasyonla Aktive Edilmiş Siklik Nükleotid Kapılı (HCN) Kanal Genleri ve Nöronal Nikotinik Reseptör (nAChR) Genlerine odaklanacağız.[5] Sodyum voltaj kanalları, nöronal uyarılabilirlik, aksiyon potansiyeli başlatma ve iletim için önemlidir. Sodyum kanallarını kodlayan 5 gen de epilepsi ile ilişkilidir. SCN1A, merkezi sinir sisteminde artmış seviyede bulunur ve NaV1.1, nöronların dendritlerinde bulunur. SCN1A, bugüne kadar tanımlanan epilepsi için çok önemli bir gendir. Bu genlerdeki yanlış mutasyonlar, farklı nöbet türlerine neden olur. Mutasyonların neden olduğu azalmış Na + yoğunluğu, inhibe edici internöronlarda bulunur, ancak uyarıcı piramidal nöronlarda azalmaz. Bu farklılıklar, inhibisyon dengesizliğine ve nöbet oluşturarak uyarılmaya neden olur. HCN kanalları voltaj hiperpolarizasyonu ile aktive edilen katyon kanallarından biridir ve hücre içi cAMP , HCN1 ve HCN2'nin epilepsi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.[5] HCN1 geni tarafından kodlanan HCN1 kanalları, hipokampus ve neokortekste bulunan dendritlerde eksprese edilir. Epilepsi hastalarında 6 yanlış mutasyon vardır. Hcn1-kanaları inactive edilen fareler, artan uyarılabilirlik ve hassasiyet ile ilgili etki gösterdi. Böylece epileptogenez olasılığı hakkında ihtimal arttı. HCN2 geni tarafından kodlanan HCN2 kanalı beyinde eksprese edilir ve esas olarak talamusta bulunur. HCN2 geninde, aksiyon potansiyel ateşleme eşiğinin azalmasına ve ayrıca epilepsiye paralel olan sıçanlarda uyarılabilirliğin artmasına neden olan 3 yanlış anlam mutasyonu elde edilmiştir. Epilepsiye nörotransmiterler de neden olur. Bu nörotransmiterler, göç ettikleri nöronu etkileyerek inhibisyonu veya uyarımı artırabilir. Bu nörotransmiterler örnek olarak GABA veya glutamat verilebilir. Allopregnanolone gibi nörosteroidler GABA aktivitesini artırarak epileptogenez olasılığını artırabilir.[6] Tüm bu nedenler, zar potansiyelini etkiler, süreç içinde arttırır veya azaltır ve bu durum sonucunda hastalık tetiklenir.
Hastalığın Beyinde ve Vücutta Etki Ettiği Bölgeler
Epilepsi beyni ve merkezi sinir sistemini etkiler.[7] Nöbetler, fokal nöbetlerde görüldüğü gibi beynin bir bölümünü veya genel nöbetlerde görüldüğü gibi beyindeki tüm bölümleri etkileyebilir. Nöbetler beynin herhangi bir yerinde meydana gelebilse de çocuklarda sıklıkla temporal ve frontal loblarda ortaya çıkarak bu bölgelerin işlevlerini kontrol eder.[8] Hipokampus ve amigdaladan oluşan epilepsili erişkinlerde temporal lobun mezial veya orta kısmında ortaya çıkabilir.[8] Hipokampus öğrenme ve hafıza biçiminden sorumludur amigdala ise davranış ve duygudan sorumludur. Temporal lobda başlayan nöbetler bu alanla sınırlı olmamakla birlikte, temporal ve frontal lobları birbirine bağlayan ve daha yaygın nöbet aktivitesi üreten büyük nöron ağları boyunca yayılabilirler. Bazen bu süreç, tüm beyni etkileyen genel nöbetlere neden olabilir.[7,8] Epilepsi, genel olarak sindirim ve kas sistemlerinde sorunlara neden olur.[8] Vücuttaki vasküler sistem için nöbetler kalbin normal ritmini bozabilir veya solunum sistemi için son derece tehlikeli olan solunumun geçici olarak durmasına neden olabilir, oksijenin azalmasına ve sonunda ani ölüme neden olabilir.[8]
Hastalığın Semtomları ve Bunların Sebepleri
Epilepsinin ana semptomu nöbetlerdir. Kişiden kişiye değişen çok sayıda nöbet türü ve kontrol mekanizması vardır.[9] Nöbet, anormal beyin aktivitesinin nasıl başladığına bağlı olarak fokal (kısmi) veya genelleştirilmiş nöbetler olarak sınıflandırılır. Nöbetler beynin bir bölgesinde ortaya çıkar ve bu olaya fokal nöbetler denir. Odak nöbetleri iki kategoriye ayrılır. Bunlardan biri bilinçsizdir. Duyguları değiştirebilir veya bir şeylerin görünüşünü, kokusunu, hissini, tadı veya sesini değiştirebilir, vücudun bir bölümünün istemsiz sarsılması da etkilerden biridir. Fokal nöbetlerin diğer türü, karmaşık kısmi nöbetler olarak adlandırılan bozulmuş farkındalıktır, bu nöbetler bir bilinç değişikliği veya kaybı veya farkındalık içerir ve semptomlar, el ovma, çiğneme, yutma veya içeri daireler çizerek yürüme gibi tekrarlayan hareketler şeklinde gösterilebilir. Genelleştirilmiş nöbetler tüm beyne yayılır, buna talamus, serebral korteks veya beyin sapındaki merkezi odak neden olur. Genelleştirilmiş nöbetler altı türe ayrılır. Yokluk nöbetleri, tonik nöbetler, atonik nöbetler, klonik nöbetler, miyoklonik nöbetler, tonik-klonik nöbetler. Bu tür nöbetler çoğunlukla kas koordinasyonlarını etkiler ve kas kontrolünün kaybına neden olur. Nöbetler de farklı beyin bölümlerini etkilemesi nedeniyle farklıdır. Beynin temporal lobu etkilenmişse, ani korku hissi, bir olay olmamış gibi hissetme veya gerçekleşmemiş bir olay olmuş gibi hissetme gibi aura denilen semptomlar oluşabiliir. Beyindeki frontal lob etkilenirse motor / kas nöbetleri olarak adlandırılan kasılma veya gevşeme, kolun hareketi, başın hareket etmesi gibi belirtiler görülür. Semptomların ve nöbetlerin nedenleri bazı beyin hasarları, genetik ve çevresel faktörler, kaza ve doğumla ilgili travmalar vb. ile ilgili olabilir.[9]
Hastalıkta Tedavi Yönelimleri
Epilepsi hastaları, lamotrijin, karbamazepin, topiramat, sodyum valproat gibi antiepileptikler (AEİ'ler) adı verilen epileptik ilaçlarla tedavi edilebilir. Çoğu hasta ilaç tedavisine olumlu yanıt verir. Ancak cerrahi, diğer tedavi seçeneğidir, ameliyatı iki türe ayırabiliriz. İki tür epilepsi cerrahi yöntemi vardır. Birincisi, epileptik odağın kendisinin kaldırılmasıdır (Rezektif Cerrahi). İkincisi, nöbet yayılma yollarını kesintiye uğratarak nöbetlerin yayılmasını, sıklığını ve şiddetini azaltmayı amaçlayan cerrahi yöntemdir (Fonksiyonel Cerrahi, Palyatif Cerrahi). Vagus Sinir Stimülatörü (VNS) adı verilen küçük bir elektrikli cihaz, cerrahi olarak vücuda alınabilir ve elektriksel stimülasyonu etkileyerek bu nöbetleri azaltabilir.[10] Diğer bir tedavi seçeneği de ketojenik diyettir.[11] Kişilere nöbeti kontrol altına almak için ketojenik diyet uygulanabilir. Bazı epilepsi türlerinde etkili olan bu diyet, yağ bakımından çok zengin, karbonhidrat oranı düşük beslenme prensibine dayanmaktadır.[12] Nöbetler geçmezken tedaviler ömür boyu devam edebilir.
Sonuç olarak epilepsi inhibisyon / uyarılma dengesini bozarak Merkezi Sinir Sistemini etkileyen önemli bir hastalıktır. Sonunda nöbetler olur, frontal ve temporal loblar etkilenir. Çeşitli tedavi seçenekleri ile hastalıkla başa çıkılabilir.
Referanslar
Sirven J. I. (2015). Epilepsy: A Spectrum Disorder. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 5(9), a022848. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022848
Overview, Epilepsy. (2020). Retrieved December, 23, 2020 from https://www.nhs.uk/conditions/epilepsy/
Steinlein O. K. (2008). Genetics and epilepsy. Dialogues in clinical neuroscience, 10(1), 29–38. https://doi.org/10.31887/DCNS.2008.10.1/oksteinlein
Staley K. (2015). Molecular mechanisms of epilepsy. Nature neuroscience, 18(3), 367–372. https://doi.org/10.1038/nn.3947
Wei, F., Yan, L.-M., Su, T., He, N., Lin, Z.-J., Wang, J., … Liao, W.-P. (2017). Ion Channel Genes and Epilepsy: Functional Alteration, Pathogenic Potential, and Mechanism of Epilepsy. Neuroscience Bulletin, 33(4), 455–477. doi:10.1007/s12264-017-0134-1
Bryan L. Clossen, Doodipala Samba Reddy,Novel therapeutic approaches for disease modification of epileptogenesis for curing epilepsy,Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Molecular Basis of Disease,Volume 1863, Issue 6,2017,Pages 1519-1538,ISSN 0925-4439, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.02.003.
Watson, S. (2019, May 06). The Effects of Epilepsy on the Body. Retrieved December 24, 2020, from https://www.healthline.com/health/epilepsy/effects-on-body
Reddy DS. Role of hormones and neurosteroids in epileptogenesis. Front Cell Neurosci. 2013 Jul 31;7:115. doi: 10.3389/fncel.2013.00115. PMID: 23914154; PMCID: PMC3728472
Bromfield EB, Cavazos JE, Sirven JI, editors. West Hartford (CT): American Epilepsy Society; 2006.
Howland R. H. (2014). Vagus Nerve Stimulation. Current behavioral neuroscience reports, 1(2), 64–73. https://doi.org/10.1007/s40473-014-0010-5
Stafstrom, C. E., & Carmant, L. (2015). Seizures and epilepsy: an overview for neuroscientists. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 5(6), a022426. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022426
Masood, W., Annamaraju, P., & Uppaluri, K. R. (2020). Ketogenic Diet. In StatPearls. StatPearls Publishing