Epilepsi Hastalığının Genetik Ve Bağırsak Mikrobiyotası İle İlişkisi


Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji Anonim Şirket Kurucusu, Medikal Biyoloji ve Genetik Doktora Öğrencisi

Epilepsi hastalığı beyin hücrelerinde meydana gelen anormal elektriksel aktivitesi sonucu oluşan epileptik nöbetlerle karakterize, sık görülen kronik nörolojik bir hastalıktır. Glia hücreler nöbet oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. Glial hücreler iyonların homeostazını sağlamak dışında glutamat ve gama aminobütirik asit (GABA) homeostazını da modüle etmektedir.[1-3] Dünya Sağlık Örgütünün 2019 yılında yayınladığı raporda, dünya üzerinde elli milyondan fazla kişinin epilepsi hastası olduğu bildirilmiştir. Yaklaşık olarak her yıl 2.4 milyon kişiye epilepsi teşhisi konulmaktadır. Her iki yüz çocukta bir epilepsi hastalığı görülmektedir.[4] Epilepsi hastalığı heterojen özellik göstermekte ve hastalığın etiyolojisinde genetik önemli bir rol oynamaktadır.[5]

Epilepsi hastalığının basit parsiyel nöbetler, kompleks parsiyel nöbetler ve jeneralize nöbetler gibi çeşitleri bulunmaktadır. [6, 7] Beyin disfonksiyonunun altta yatan birçok nedeni epilepsi ile ilişkili olabilmektedir. Araştırmalar serebral malformasyonların, travma, felç ve epilepsi genlerinde meydana gelen genetik mutasyonların epilepsiye neden olabileceğini bildirmiştir. Birçok hastada ise epilepsinin nedeni belirlenememektedir. Epilepsi; serebral palsi ve otizm spektrum bozukluğu gibi çok sayıda kognitif ve davranışsal bozukluklar ile ilişkilidir. Genomik araştırmalarda yeni teknolojilerin geliştirilmesiyle beraber, epilepsi hastalığının genlerle ilgili ilişkisini gösteren araştırmalar da artış görülmüştür. [8-10]



Epilepsi ile ilgili yapılmış olan genom araştırmaları 2q24.2-q24.3, 7q11.22, 15q11.2-q13.3 ve 16p13.11-p13.2’de kopya sayısı varyantlarını tespit etmiştir. Bu kopya sayısı varyantlarından bazılarının NRXN1, AUTS2, NLGN1, CNTNAP2, GRIN2A, PRRT2, NIPA2 ve BMP5 gibi genlerde hasarlara yol açtığı görülmüştür. Bu genlerde meydana gelen hasarların özellikle nörogelişimsel bozuklarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Epilepsi hastalığının genetik ile olan ilişkisi uzun yıllar sadece bir hipotezdi fakat epidemiyolojik çalışmaların yapılmasıyla epilepsi hastalığı ve genetikle ilgili çok sayıda kanıt elde edilmiş oldu. Epidemiyolojik araştırmaların sonucu, epilepsi hastası olan akrabalara sahip kişilerde epilepsi riskinin arttığını bildirmiştir. Bunun dışında monozigot ikizlerin, dizigot ikizlere göre epilepsi hastalığına daha yüksek konkordans oranına sahip olduğu görülmüştür. Sonuç olarak bu araştırmalar, epilepsi hastalığının genetikle ilişkili olduğunu gösteren önemli çalışmalardır.[11-13]


Bilimsel araştırmalar çeşitli nörogelişimsel, nöropskiyatrik ve nörodejeneratif hastalıklarda bağırsak mikrobiyotasında değişikliklerin olduğunu bildirmiştir.[14, 15] Bağırsak mikrobiyotası insan sağlığında oldukça önemli bir role sahiptir. Bağırsak mikrobiyotasında bakteri, arke ve virüs gibi trilyonlarca mikroorganizma belirli bir denge halinde yaşamaktadır. Bu dengenin çeşitli nedenlerle bozulması sonucu çok sayıda kronik hastalığın oluşma riski artmaktadır. Sağlıklı bir bağırsak mikrobiyotası bağışıklık sistemini stimüle etmektedir ve potansiyel patojenlerin kolonize olmasına engel olmaktadır. Hem hayvan çalışmaları hem de insan çalışmalarının sonuçları, bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen disbiyozisin (bağırsak mikrobiyotasında yer alan mikroorganizmaların dengesinin bozulması) çok sayıda epilepsi çeşidiyle ilişkisi olduğunu göstermiştir. Bağırsak mikrobiyotası insan genomundan yaklaşık olarak 150 kat daha fazla gene sahiptir. Bağırsak mikrobiyotası ve beyin karşılıklı olarak etkileşim halindedir. Bu etkileşim santral ve enterik sinir sistemi yanı sıra endokrin, immün ve metabolik yolaklar aracılığı ile gerçekleşmektedir. Bağırsak mikrobiyotasındaki kompozisyon çeşitli çevresel faktörlere değişim göstermektedir.[15-18] Beslenme, bağırsak mikrobiyotasındaki kompozisyonu etkileyen önemli bir faktördür. Bu nedenle hastaların, bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin uygun beslenme programlarıyla tekrar sağlanması oldukça önemlidir.[19] Araştırmalar ketojenik diyetin epilepsi hastalığında yararlı olduğunu bildirmiştir. Bunun nedeni ise ketojenik diyetin bağırsak mikrobiyotasını olumlu etkilemesidir. Cell dergisinde yer alan bir araştırma, ketojenik diyetin epilepsi hastalarında nöbetleri önlediğini bildirmiştir. Araştırma, epilepsi hastalarında ketojenik diyet uygulanmasının Akkermansia muciniphila ve Parabacteroides merdae gibi önemli bakteri türlerini düzenlediğini göstermiştir. Cell dergisinde yer alan başka bir araştırma da epilepsi hastalığının, bağırsağı tedavi etmekle mümkün olacağına dair kanıtlar sunmuştur.[20, 21]


Fekal mikrobiyota transplantasyonu, bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin sağlanmasında önemli bir tedavi yöntemidir. Araştırmalar, Crohn’s hastalığı gibi birçok hastalıkta fekal mikrobiyota transplantasyonun etkili sonuçlar verdiğini göstermiştir. Crohn’s hastası ve 17 yıldır epilepsi hastalığı olan bir hastaya fakal mikrobiyota transplantasyonu uygulanmasının epilepsi nöbetlerini önlediği görülmüştür.[22]


Epilepsi hastalığının tedavisinde genelde anti epileptik ilaçlar kullanılmaktadır. Anti epileptik ilaçların etkili olmadığı hastalarda ise cerrahi tadaviler, ketojenik beslenme programı ve vagus siniri stimülasyonu gibi yöntemler kullanılmaktadır. Anti epileptik ilaçların teratojenik özelliğe sahip olması nedeniyle gebelik düşünen hastaların bu konuda dikkatli olması gerekmektedir.[23]


Sonuç olarak epilepsi hastalığı dünya genelinde sık görülen önemli bir nörolojik hastalıktır. Araştırmalar bağırsak mikrobiyotasının beslenme, çevresel faktörler, genetik ve epigenetik faktörler ile regüle olduğunu göstermektedir. Birçok araştırma da bağırsak mikrobiyotasının epigenom ile etkileşim halinde olduğunu bildirmiştir. Spesifik bağırsak mikrobiyal metabolitlerinin epigenomu nasıl etkilediğinin belirlenmesinin epilepsi gibi birçok hastalığa etkili tedavilerin geliştirilmesini sağlayacaktır. Bunun dışında bağırsak mikrobiyotasının epigenetik mekanizmaları da etkili tedavilerin geliştirilmesinde oldukça önemli rol oynayacaktır. Bu nedenle bağırsak mikrobiyotasını düzenleyen bu mekanizmaların iyi anlaşılması epilepsinin hem önlenmesinde hem tedavisinde kritik öneme sahiptir.




Referanslar

1. Poduri, A., & Lowenstein, D. (2011). Epilepsy genetics--past, present, and future. Current opinion in genetics & development, 21(3), 325–332. https://doi.org/10.1016/j.gde.2011.01.005

2. Scharfman H. E. (2007). The neurobiology of epilepsy. Current neurology and neuroscience reports, 7(4), 348–354. https://doi.org/10.1007/s11910-007-0053-z

3. Heuser, K., Szokol, K., & Taubøll, E. (2014). The role of glial cells in epilepsy. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke, 134(1), 37–41. https://doi.org/10.4045/tidsskr.12.1344

4. Lum, G. R., Olson, C. A., & Hsiao, E. Y. (2020). Emerging roles for the intestinal microbiome in epilepsy. Neurobiology of disease, 135, 104576. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104576

5. Tafakhori, A., Aghamollaii, V., Faghihi-Kashani, S., Sarraf, P., & Habibi, L. (2015). Epileptic syndromes: From clinic to genetic. Iranian journal of neurology, 14(1), 1–7.

6. Sirven J. I. (2015). Epilepsy: A Spectrum Disorder. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 5(9), a022848. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022848

7. Manford M. (2017). Recent advances in epilepsy. Journal of neurology, 264(8), 1811–1824. https://doi.org/10.1007/s00415-017-8394-2

8. Beck, H., & Elger, C. E. (2008). Epilepsy research: a window onto function to and dysfunction of the human brain. Dialogues in clinical neuroscience, 10(1), 7–15.

9. Lee, B. H., Smith, T., & Paciorkowski, A. R. (2015). Autism spectrum disorder and epilepsy: Disorders with a shared biology. Epilepsy & behavior : E&B, 47, 191–201. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2015.03.017

10. Dhiman V. (2017). Molecular Genetics of Epilepsy: A Clinician's Perspective. Annals of Indian Academy of Neurology, 20(2), 96–102. https://doi.org/10.4103/aian.AIAN_447_16

11. Chen, T., Giri, M., Xia, Z., Subedi, Y. N., & Li, Y. (2017). Genetic and epigenetic mechanisms of epilepsy: a review. Neuropsychiatric disease and treatment, 13, 1841–1859. https://doi.org/10.2147/NDT.S142032

12. Vadlamudi, L., Milne, R. L., Lawrence, K., Heron, S. E., Eckhaus, J., Keay, D., Connellan, M., Torn-Broers, Y., Howell, R. A., Mulley, J. C., Scheffer, I. E., Dibbens, L. M., Hopper, J. L., & Berkovic, S. F. (2014). Genetics of epilepsy: The testimony of twins in the molecular era. Neurology, 83(12), 1042–1048. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000790

13. Kjeldsen, M. J., Corey, L. A., Christensen, K., & Friis, M. L. (2003). Epileptic seizures and syndromes in twins: the importance of genetic factors. Epilepsy research, 55(1-2), 137–146. https://doi.org/10.1016/s0920-1211(03)00117-7

14. Cenit, M. C., Sanz, Y., & Codoñer-Franch, P. (2017). Influence of gut microbiota on neuropsychiatric disorders. World journal of gastroenterology, 23(30), 5486–5498. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i30.5486

15. Kim, Y. K., & Shin, C. (2018). The Microbiota-Gut-Brain Axis in Neuropsychiatric Disorders: Pathophysiological Mechanisms and Novel Treatments. Current neuropharmacology, 16(5), 559–573. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170915141036

16. Carabotti, M., Scirocco, A., Maselli, M. A., & Severi, C. (2015). The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Annals of gastroenterology, 28(2), 203–209.

17. DeGruttola, A. K., Low, D., Mizoguchi, A., & Mizoguchi, E. (2016). Current Understanding of Dysbiosis in Disease in Human and Animal Models. Inflammatory bowel diseases, 22(5), 1137–1150. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000750

18. Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., Nielsen, T., Pons, N., Levenez, F., Yamada, T., Mende, D. R., Li, J., Xu, J., Li, S., Li, D., Cao, J., Wang, B., Liang, H., Zheng, H., Xie, Y., … Wang, J. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature, 464(7285), 59–65. https://doi.org/10.1038/nature08821

19. Singh, R. K., Chang, H. W., Yan, D., Lee, K. M., Ucmak, D., Wong, K., Abrouk, M., Farahnik, B., Nakamura, M., Zhu, T. H., Bhutani, T., & Liao, W. (2017). Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. Journal of translational medicine, 15(1), 73. https://doi.org/10.1186/s12967-017-1175-y

20. Dooling, S. W., & Costa-Mattioli, M. (2018). Gut Bacteria Seize Control of the Brain to Prevent Epilepsy. Cell host & microbe, 24(1), 3–5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.06.014

21. Fan, Y., Wang, H., Liu, X., Zhang, J., & Liu, G. (2019). Crosstalk between the Ketogenic Diet and Epilepsy: From the Perspective of Gut Microbiota. Mediators of inflammation, 2019, 8373060. https://doi.org/10.1155/2019/8373060

22. Dahlin, M., & Prast-Nielsen, S. (2019). The gut microbiome and epilepsy. EBioMedicine, 44, 741–746. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.05.024

23. Liu, G., Slater, N., & Perkins, A. (2017). Epilepsy: Treatment Options. American family physician, 96(2), 87–96.