Etkileşim Potansiyeli Yüksek Bir İlaç: Varfarin
Güncelleme tarihi: 30 Tem 2020
Seda İpek - Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Eczacı/Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı Yüksek Lisans Öğrencisi
Şekil 1: Varfarin sodyum etken maddesini içeren ticari adı ‘Coumadin’ olan 5 mg tablet.
Trombüs endotel veya endokardiyumun bitişiğindeki bir kan damarı veya kardiyak odacıkta kırmızı ve beyaz kan hücreleri içeren fibrin ve trombositlerin bir araya gelmesidir. [1] Daha geniş bir ifadeyle açıklamak gerekirse, bilindiği üzere vücudumuzdaki kanın en temel görevi dokulara O2 ve besin gibi gerekli maddeleri taşımaktır. [2] Bunun yanı sıra kanın içerisinde yer alan pıhtılaşma mekanizması sayesinde kan damar içinde tutulur ve pıhtı oluşumu ile meydana gelen kanama durdurulur. [2] Eğer damar duvarında herhangi bir sebepten dolayı zedelenme olursa normal şartlar altında baskın olmayan kanın pıhtılaşma fonksiyonu aktive olur ve pıhtı oluşumu ile kan kaybı önlenir. [2] Kan kaybını önlemek için oluşan pıhtının serbest kan akımını engellemesine trombüs ya da trombus denilmektedir.[2] Virchow’s triadına göre (trombozpatogenezini açıklayan Alman Patolog RudolfVirchow isminden alır) 3 ana faktör tromboz oluşumunda rol oynar. [2] Bunlar: staz*1 , damar duvarında hasar ve dolaşan kandaki anormalliklerdir. [2]
Trombüs arteriyel veya venöz sistemde gelişebilir. [2] Venöz sistemde gelişen yani toplardamar içerisinde meydana gelen kan pıhtısına venöz tromboz denilir. [3] Venöz trombozda oluşan pıhtı toplardamar içerisinde kan akışını engeller. [3] Bunun sonucunda da bölgesel şişme ve ağrı meydana gelir. [3] Özellikle bacak, baldır ve kalçada bulunan derin toplardamarlarda meydana gelen bir pıhtı oluşumu varsa buna da derin ven trombozu adı verilir (3). Venöz trombozun en yaygın görülen biçimi derin ven trombozudur. [3] Ortalama olarak her yıl 1000 kişiden birinde gözlenmektedir.[3] Arteriyel tromboz da ise zedelenmiş damar duvarı, trombosit aktivasyonu ve hızlı kan akımı rol alır. [2] Venöz trombozdan farklı olarak, arteriyel tromboz trombositten*2 zengin, fibrin ve eritrositten fakirdir.[2] Venöz trombozda ise durum tam tersidir. Yani venöz trombozlar trombositten fakir, fibrin ve eritrositten zengindir.[2] Bu farklılığa göre arteriyel tromboza beyaz trombüs, venöz tromboza ise kırmızı trombüs adı verilir.[2]
Antikoagülan bileşikler de yeni trombüslerin oluşmasını önleyerek mevcut olan trombüsün genişlemesini önler. [4] Antikoagülan etkili bileşik içeren ilaçları şu şekilde sınıflandırabiliriz :[4]
Standart heparin (SH)
Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH)
Parenteral direkt trombin inhibitörleri
Fondaparinkus
Danaparoid
K vitamini antagonistleri (KVA)
Yeni oral antikoagülanlar (YOAK)
Hızlı antikoagülasyon için intravenöz standart heparin veya subkutan*3 düşük molekül ağırlıklı heparin veya subkutan fondaparinkusgibi parenteral antikoagülan ajanlar ve yeni oral antikoagülanlar kullanılır.[4] Tedavinin devamı oral K vitamini antagonistleri veya yeni oral antikoagülanlar ile sağlanır. [4] En az 3 ay boyunca uygulanan antikoagülan tedavi nüks*4 ve erken mortaliteyi*5 ciddi şekilde azaltır.[4]
Şekil 2: Tromboz hayatı tehdit eden önemli bir sağlık sorunudur.
K vitamini antagonistleri oral antikoagülan tedavisinde kullanılan başlıca ilaç grubudur. Varfarin ise bu ilaç grubunun üyesidir. [5] Kimyasal formülü 3-(α-asetonilbenzil)-4-hidroksi kumarindir. [6] 50 yılı aşkın bir süre önce ilk kez sentezi yapılmış ve 40 yılı aşkın bir süre önce de kliniğe girmiştir.[6] Etki mekanizması K vitaminine bağlı olarak karaciğerde yapılan pıhtılaşma faktörlerini senztezini inhibe etmektir. Pıhtılaşma faktörleri olan faktör II, faktör VII, faktör IX ve faktör X sentezleri varfarin tarafından inhibe edilerek pıhtılaşma önleyici etkinin ortaya çıkması sağlanır. [7]
Oral yani ağız yolu ile alınan varfarinin tamamına yakını absorbe olarak plazmada büyük bir kısmı albümine bağlı olarak taşınır. [5] Metabolizma mekanizması karaciğerde bulunan CYP2C9 ve vitamin K epoksit redüktaz (VKORC1) enzimleri ile inaktif metabolitlere dönüştürülür. [5] Pıhtılaşma faktörlerinin sentezi K vitamini aracılığıyla gerçekleşen gama karboksilasyonun inhibe edilmesiyle önlenir. [5] Antikoagülan etkili protein C ve protein S yine aynı mekanizma ile varfarin tarafından inhibe edilir. [5] Derin ventrombozu gibi akut tromboik hastalık durumlarında varfarinin heparin (parenteral) ile birlikte kullanımı önerilir. [5]
Varfarin karmaşık bir doz-cevap eğrisine sahiptir. Bunun nedenleri olarak P-450 polimorfizmi*6 ve besin-ilaç etkileşimleri sayılabilir. [7] Karmaşık bir doz-cevap eğrisine sahip olan varfarinin etkin dozu bireyler arasında farklılık gösterdiği gibi aynı bireyde zaman içinde de değişiklik göstermektedir. [7]
Şekil 3: Varfarin kimyasal yapısı.
Varfarinin terapötik indeksi*7 dardır. Terapötik indeksin dar olmasına bağlı olarak da varfarin dozunun ayarlanması oldukça zordur. [7] Güvenli ve etkin biçimde varfarinin kullanılabilmesi için Uluslararası Normalleştirilmiş Orana (INR: International Normalized Ratio) göre ilaç dozu ayarlanır. Etkin INR değeri hedef INR değeridir ve ilacın kullanım nedenine bağlı olarak farklılık gösterir. [7] Hedeflenen INR değeri etkin değerden düşük veya yüksek olursa tromboemboli ya da kanama riskinde artış söz konusu olur. [7]
İngilizcede ‘the time in therapeuticrange-TTR’ kavramı INR değerinin terapötik aralıkta olma zamanı anlamına gelir. [7] Böylece hesaplanan TTR değeri ile varfarinin güvenli ve etkin değerde olması ve ilaç kullanımına bağlı komplikasyonların önlenmesi sağlanmış olur. [7]
Varfarinin Kullanıldığı Durumlar (Endikasyonlar): [8]
Derin ventrombozu
Pulmonertromboemboli
SVH (Serebrovasküler Hastalıklar)
LV muraltrombus (damar duvarına yapışık ve içinde bulunduğu boşluğu tıkamayan pıhtı)
Atrialfibrilasyon
Mekanik kalp kapağı
Uzamış immobilizasyon (hareketsizlik)
Venöz hastalık
INR Değerinin Hesaplanması: [8]
INR=(Hastanın PT değeri/Ortalama Normal PT)ISI
ISI: Uluslararası duyarlılık indeksi
PT: Protrombin zamanı (Normal değeri 11-13 sn)
Varfarin için hedef INR değeri: 2-3 (Kullanıldığı duruma göre bu değer aralığı değişebilir.)
Varfarin Kullanılmaması Gereken Durumlar: [9]
Kanama eğilimi olan hastalar
Yakın tarihte mide-bağırsak kanaması yaşayanlar
Kısa bir zaman önce ameliyat olanlar
Kontrolsüz hipertansiyonu olanlar
Anevrizma saptanan kişiler
Gebelerde (teratojenik, varfarin kullanan kadınların gebelik açısından korunması gerekir. Kural olarak gebelikte varfarin kullanılmaz. Ancak bazı çok özel hastalık durumlarında ve sadece doktor kontrolünde gebeliğin 3.ayından sonra kullanılabilir)
Fetal kanama durumunda
Varfarin ve İlaç Etkileşimleri:
Varfarin ile diğer ilaçların 5 temel etkileşim mekanizması şu şekildedir: [10]
Platelet fonksiyonun değişmesi (örnek ilaç: asetilsalisilik asit, klopidogrel)
Direkt gastrointestinal hasar (örnek ilaç: non-steroidal anti inflamatuvar ilaçlar)
Bağırsaklarda K vitamini sentezinde değişiklik (örnek ilaç: antibiyotikler)
Varfarinmetabolizmasınn değişmesi (örnek ilaç: ko-trimoksazol, metronidazol, flukonazol, amiodaron)
K vitamini döngüsünü engelleme (örnek ilaç: asetaminofen)
Aşağıdaki tablo ilaç gruplarının varfarin ile birlikte kullanıldığında kanama riskinde hangi etki mekanizması ile değişiklik yaptığını göstermektedir. [10]
Varfarin Kullanımı İle İlgili Genel Uyarılar: [9]
Ağız yolu (oral) ile alınan varfarinin kullanımı ile ilgili dikkat edilmesi gereken belirli durumlar vardır. Yüksek doz ile başlanması önerilmeyen varfarin çoğunlukla her gün 5 mg yani 1 tablet olacak şekilde reçete edilir. Ancak altta yatan başka hastalığı olanlarda, pediatrik (çocuk) ve geriatrik (yaşlı) gruplarda yarı doz ile başlanır. INR değeri varfarin dozunu belirleme ve kullanım takibini yapması açısından önemlidir. İlk başlarda istenen INR değerine ulaşmak için heparin de kullanılır. INR değeri istenen değere ulaştıktan sonra heparin kesilir ve varfarin ile tedaviye devam edilir. Özellikle hastadan her gün aldığı dozları ve yapılan ölçümleri kayıt altında tutması istenir. Böylelikle ilacın düzenli ve kontrollü kullanımı sağlanır.
INR değeri 5’ten ya da 10’dan büyükse veya kendiliğinden diş eti, burun kanaması, idrardan ya da dışkıdan kan gelmesi gibi olağan dışı kanama durumu varsa varfarin kesilir ve en yakın sağlık kuruluşuna haber verilir.
Varfarin kullanıyorken özellikle boks, karate gibi kanama riski olan aktivitelerin ve sporların yapılması sakıncalıdır. Bu yüzden bu tür sporların yapılması önerilmemektedir.
Bir diğer önemli konu da varfarin kullanırken diş bakımında dikkat edilmesi geren durumlardır. Özellikle varfarin kullanırken diş çekimi veya kanatacak bir tedavinin yapılması uygun değildir. Bu durumda kullanılan varfarinin mutlaka diş hekimine bildirilmesi gerekir. Ayrıca diş bakımı yapılırken, diş fırçalarken ya da diş ipi kullanırken nazik bir şekilde bakım yapılması, sert fırça kullanılmaması önerilir. Eğer kendiliğinden dişeti kanaması varsa bu durum muhakkak doktora bildirilmelidir.
Yukarıdaki tabloda da varfarin ve ilaç etkileşimleri gösterilmiştir. Özellikle aspirin ve non-steroid anti imflamatuvar ilaçlar dediğimiz ilaç grupları trombosit fonksiyonlarını bozarak etkilerini göstermektedir. Bu ilaçların varfarin ile beraber kullanımı tehlikeli kanamalara neden olur. Bu yüzden doktorun bilgisi olmadan bu tür ilaçların kullanılmaması gerekir.
Alkol, parasetamol, penisilinler, sefalosporinler, kloramfenikol, eritromisin gibi bazı antibiyotikleri E vitamini, tiroid hormonu varfarin etkisini artıran ilaç/ilaç gruplarıdır.
Anti-tiroid ilaçlar, askorbik asit, doğum kontrol ilaçları, sprinolakton, antihistaminikler ise varfarrinin etkisini azaltmaktadır. [9]
Varfarin ve Besinler: [9]
Erişkin bireylerde günlük K vitamini ihtiyacı ortalama 100 mcg arasındadır. Ancak aşırı miktarda K vitamini içeren besinlerin tüketilmesi varfarinin etkisini engelleyecektir. Bu yüzden günlük diyetlerde K vitamini miktarı sabit tutulmalıdır.
Yüksek doz K vitamini içeren besinler: Lahana, ıspanak, pazı, maydanoz, kıvırcık, marul, leblebi, karaciğer, yeşil çay, brokoli, Brüksel lahanası, şalgam, balık yağı
Orta doz K vitamini içeren besinler: Kuşkonmaz, karnabahar, peynir, bezelye, kahve, avakado
Düşük doz K vitamini içeren besinler: Kırmızı et, tavuk, yumurta, süt, ekmek, tereyağı, havuç, kereviz, mısır, yeşil fasulye, soğan, pirinç, domates, biber, yerfıstığı, bal kabağı, elma, portakal, çilek
Yoğurt Tüketimi ve Varfarin: [9]
Yoğurtta bulunan bakteriler bağırsaktan K vitamini yapımını artırır. Bu yüzden varfarin kullanan kişilerin fazla miktarda yoğurt yemesi uygun değildir. [9]
Sonuç olarak, ilaçlar birçoğumuz için tedavi sağlaması ve koruması açısından hayatımızdan çıkaramadığımız kimyasallardır. Doğru ilaç kullanımı ise ilaçtan istenen etkiyi almak için en dikkat edilmesi gerek durumdur. Doğru ilaç kullanımı ve hastaya bunu doğru bir şekilde aktarmak ise sağlık çalışanlarının en önemli görevlerinden biridir. Bu, doğru bir şekilde yapılırsa ilaç kullanımından kaynaklı birçok sorunun önüne geçecektir. Tıpkı içinde bulunduğumuz pandemi sürecinde doğru maske kullanımı gibi. Sağlıklı günler.
*1: Kan, lenf ya da diğer bir sıvı akımının ileri derecede yavaşlaması veya durması.
*2: Pıhtılaşmayı sağlayan kan hücreleri.
*3: Deri altı.
*4: Bir durumun yeniden ortaya çıkması.
*5: Ölüm oranı.
*6: İki veya daha fazla fenotipin aynı tür popülasyonda bulunması.
*7: Kuantal-doz yanıt eğrisinden belirlenen Toksik Doz-50 veya Letal Doz-50 değerinin Etkili Doz-50 değerine oranıdır.
Referanslar
Pieper, M. S., & Araoz, P. A. (2016). Cardiac Tumors: Imaging. In Clinical Cardio-Oncology (pp. 77-90). Elsevier Inc..
http://www.thd.org.tr/thd_halk/?sayfa=venoz_tromboz_hasta_klavuzu
https://www.toraks.org.tr/uploadFiles/book/file/273201591949-3440.pdf
Altunbaş, G., Ercan, S., Davutoğlu, V., & Al, B. (2013). Overview of Warfarin Treatment and Answers to Questions. Journal of Academic Emergency Medicine/Akademik Acil Tip Olgu Sunumlari Dergisi, 12(1).
Kaminsky, L. S., & Zhang, Z. Y. (1997). Human P450 metabolism of warfarin. Pharmacology & therapeutics, 73(1), 67-74.
Demirel, E., & Uzun, Ş. (2018). Varfarin Kullanan Bireylerde Etkin INR (Uluslarası Normalizasyon Oranı) Değerini Etkileyen Faktörlerin Belirlenmesi. Turk J Cardiovasc Nurs, 9(19), 58-68.
http://file.atuder.org.tr/_atuder.org/fileUpload/XPfxOaZNGb9f.pdf
Juurlink, D. N. (2007). Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know. Cmaj, 177(4), 369-371.
Şekil 2: https://www.ntv.com.tr/saglik/tromboz-hayati-tehdit ediyor,PD2VeqH6qUeTV5IOMdXSxg