Farklı Katlanmış Proteinler Hastalık Belirtisi Olabilir
Nurhayat Kayar - Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
Her protein normalde amino asit dizilimiyle belirlenen ve enerji açısından tercih edilen belli tek bir konformasyon kazanır. Yakın zamanda elde edilen veriler göstermektedir ki, proteinde meydana gelebilecek bir mutasyon, protein sentezinden sonra (post-translasyon) gerçekleşecek uygun olmayan diğer nedenlerden dolayı bir protein alternatif bir üç boyutlu yapıya katlanabilir. Yanlış katlanma, proteinin normal fonksiyonunu yerine getirmesini engellemekle kalmaz, onu genelde proteolitik yıkımı için işaretler. Buna karşın, yıkım tamamlanmazsa veya hataların çokluğu nedeniyle yanlış katlanma zamanında düzeltilmezse hatalı proteinler ve proteolitik parçaları karaciğer ve beyinde dahil olmak üzere bazı organlarda birikerek çözünmeyen protein plaklarla karakterize olan bazı dejeneratif hastalıkların oluşumuna neden olabilir[1].
İnsanlarda Alzheimer ve Parkinson hastalığı, sığır ve koyunlarda bulaşıcı spongiform ensefalografi (deli dana hastalığı) gibi bazı nörodejeneratif hastalıklarda, dejenere olmuş beyinde yumak halini almış lif plaklar görülür (Şekil 1). Hücrede bol miktarda bulunan birçok doğal protein bu plaklara sebep olan amiloid liflere dönüşebilir; örneğin, plazma zarında bulunan amiloid öncü proteini, mikrotübüllere bağlanan bir protein olan Tau ve bir “enfektif protein “ olan prion. Bilinmeyen nedenlerle etkilenen bu α-sarmal içeren proteinler ve onların proteolitik parçaları alternatif β tabaka içeren yapılar haline dönüşerek oldukça kararlı lifler halinde polimerize olurlar. Bu liflerin hücre dışındaki birikimleri veya farklı katlanmış çözünür proteinlerin hücre için toksik olup olmadıkları henüz netlik kazanmamıştır[1].
Şekil 1: Alzheimer hastalığı çözünmeyen amiloid protein plaklarının oluşumuyla karakterizedir. a)Düşük çözünürlüklü görüntüde Alzheimer hastasının beynindeki amiloid plağı bir lif yumağı şeklinde görünmektedir. b)Plaklardaki liflerin düzenli yapısı AFM (atomic force microscobe) görüntüsünde sergilenmektedir. Doğal olarak oluşan amiloid öncül proteininin proteolizi ile, bilinmeyen nedenlerle α-sarmal yerine β tabaka konformasyonuna değişen β amiloid protein adlı kısa bir parça oluşur. Bu alternatif yapı, plaklarda bulunan çok kararlı liflere (amiloid) çökelir. Diğer proteinlerdeki benzer patolojik değişimler başka dejeneratif hastalıklara neden olur[1].
Proteinlerin Yanlış Katlanmasıyla Hastalık Oluşumu ve Şaperon Temelli Yaklaşımlar
Bir proteininin aktif olması için fonksiyonel olarak karmaşık bir yolla benzersiz bir 3B konformasyon elde etmemiz gerekir. Bu konformasyon yerel hücresel ortam ve ana aminoasit dizisinin katlanmasıyla sağlanır. Protein katlanması, canlı bir organizma için hayati önem taşır. Ancak, yüksek viskoziteli hücresel ortamda, birçok protein kendi kendine düzgün katlanamaz ve özel bir türün yardımına ihtiyaç duyar. Bu moleküller şaperonlar olarak adlandırılır. Katlama verimliliğinin etkilenmesi problemli sonuçlara yol açar. Şaperonlar hücrenin çeşitli noktalarında bulunur ve sentez sırasında yeni oluşan polipeptitlerle etkileşime girer ve farklı hücresel bölümlere translokasyon yapar. Şaperonlar, hedeflenen proteinlerin doğal ve doğal olmayan durumlarını ayırt edebilir, Katlanmış proteinler doğru ve yanlış arasında ayrım yaparlar. Fakat seçici olarak ikinci bozulma için hedefi nasıl tuttukları ve aldıkları anlaşılamamıştır[2].
Protein yanlış katlanması ve patojenik sonuçları son yirmi yılda önemli bir konu haline geldi. Prion araştırmacısı Susan Lindquist'e göre,”Protein yanlış katlanması, tüm insan hastalıklarının yarısından fazlasını içermektedir.” Protein yanlış katlanması p53 aracılı birçok kanserden de sorumludur. Birçok kanserler ve diğer protein yanlış katlanma bozuklukları büyüme ve farklılaşmadaki anahtar proteinlerdeki mutasyonların neden olduğu bozukluklardır. Yapısal birkaç proteindeki değişiklikler daha sonra kümelenmeye yol açar. Bazen nörotoksisite ile sonuçlanan kitleler hücre ölümü ile sonuçlanır. Kronik ve ilerleyici olan nörodejeneratif bozukluklar seçici ve simetrik ile karakterizedir. Motor, duyusal veya bilişsel nöron kaybı sistemleri gibi. Tüm nörodejeneratiflerin en yaygın özelliği bozuklukların beyinde ortaya çıkmasıdır. Hücre içi veya hücre dışı birikimle oluşan lezyonlar yanlış katlanmış, kümelenmiş veya her yerde bulunan proteinler tarafından şekillendirilmiştir. Hücredeki kararlılık, kompaktlık ve agregatların hidrofobik maruziyeti ve ayrıca hücrede protein sentezi hızı, toksik protein kümelerinin net birikimine bağlıdır. Hücredeki toksik agregatların birikmesi şunlara bağlıdır: şaperon ekspresyonu ve proteaz ağları. Çevresel stres, hücredeki şaperon ve proteaz seviyesini daha yüksek seviyeye çıkarabilir, bu durum da toksik kümelerin daha iyi kaldırılmasına neden olur. Amiloidler genellikle hücre dışıdır, ancak hücre içi fibriller birikintiler ayrıca hastalarda görülebilir. İlk süreç farklı olsa da hastalıklar esnasında süreç farklı olabilir. Agregatların oluşumu sırasında yaygın trend sayısı, α-sarmal alanların kaybolurken , β- tabakanın ağırlıklı olduğu ikincilde artışa yol açar(Şekil 2)[2].
Şekil 2: Amiloid oluşumu sırasında, doğal bir proteinin polipeptit zincirindeki α-sarmal yapıların çoğu-kıvrımlı tabakalara dönüştürülür. (A) Esas olarak α ‐ sarmal ikincil yapıdan oluşan yerel polipeptit zinciri. (B) Yanlış katlanma, α ‐ sarmal yapının β-kıvrımlı tabakalara dönüşmesine neden olur ve (C) polipeptit zincirinin son yanlış katlanmış yapısı çoğunlukla-kıvrımlı tabakalar içerir[2].
İçsel olarak düzensiz protein, yaşamın üç alanında yaygındır, ancak özellikle ökaryotik proteomlar arasında yaygındır. Sinyal dizileri ve siteleri posttranslasyonel modifikasyonlar sıklıkla veya büyük olasılıkla en sık olarak,içsel bozukluk olan bölgelerde yerleşmiştir. Ayrıca, içsel bozukluğun esnekliği farklı ortak bir partner üzerindeki ortak bir bağlanma sahasına bağlanmak için düzensiz bölgelere yardım eder. Böyle bir kapasite bağlanma çeşitliliği açısından hem protein-protein etkileşim ağlarında önemli roller oynar hem de muhtemelen gen düzenleme ağlarında. İlaç keşfi ile ilgili kavramlar, protein-protein etkileşimleri ile ilgili kavramlar birlikte iki farklı olasılık önermektedir. Birincisi, bir ilaç molekülünü bloke etme olasılığıdır. Bir protein-protein etkileşimi (birden çoğa sinyal verme için etkileşimler). İkincisi, bir ilaç olasılığıdır, birçok etkileşimi bloke eden molekül (çoka bir sinyal etkileşimleri). Deneyler, özellikle bu farklı etkileşim sınıflarına odaklanan olası farklı biyolojik etkilerini belirlemek için bu iki farklı olasılığın etkisi farklı olabilir. İlaç keşfi kavramları,içsel bozukluk bölgelerinin fonksiyonları ile ilgili konseptlerle bağlantılı olabilir. Birlikte bu konseptler yeni stratejiler önerir. Çok çeşitli sinyalizasyon ve düzenleyici fonksiyonlara yönelik ilaçları bulmak adına yeni öneriler sunar[3].
Görüldüğü gibi proteinlerin yanlış katlanmaları sonucu çok çeşitli hastalıklar oluşabilmektedir. Proteinlerin üç boyutlu yapılarının çıkarılmaya başlandığı Biyoinformatik alanında yapısı oluşturulan proteinlerin ilaç etkileşimlerine dair yeni stratejiler geliştirilerek model tasarım moleküller üretilebilmektedir. Gelecek Biyoinformatik te gerek DNA gerek protein tasarımlarındaki ilerlemelerle hastalıklara karşı çeşitli ilaç etkileşimlerinin modellenebildiği bir zaman dilimine doğru ilerleyecektir.
Referanslar
1. Harvey Lodish,Arnold Berk,Chris A.Kaiser,MOnty Krieger,Mattew P.Scott, Anthony Bretscher, Hidde Ploegh, Paul Matsudaira,( 2011)Moleküler Hücre Biyolojisi,(Altıncı baskı)(Pr.Dr. H. Geçkil, Prof.Dr. H. Geçkil, Prof.Dr. M. Özmen, Prof.Dr.Ö. Yeşilada ,Çev.)Ankara: Palme Yayıncılık
2. Tapan K. Chaudhuri and Subhankar Paul ,Protein-misfolding diseases and chaperone-basedtherapeutic approaches,14 February 2006
3. A Keith Dunker, Christopher J Oldfield, Jingwei Meng, Pedro Romero,Jack Y Yang, Jessica Walton Chen, Vladimir Vacic, Zoran Obradovic ,Vladimir N Uversky, The unfoldomics decade: an update on intrinsically disordered proteins, The unfoldomics decade: an update on intrinsically disordered proteins,17 October 2007