Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu
Güncelleme tarihi: 17 Haz 2019
Arş. Gör. Ecz. Ayşegül ATEŞ - Karadeniz Teknik Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Çıplak gözle baktığımızda hiçbir yerde yokmuş gibiler ama aslında her yerdeler…
Antony Van Leeuwenhoek 1632'de Hollanda-Delft'te dünyaya geldi ve burada kendine bir manifatura dükkanı açtı, perde işleriyle ilgilendi. Kumaş dokusunu incelemek için camları bileyerek mercekler yapıyordu. Yaptığı merceklerle hemen hemen her şeyi inceliyordu. Hayvan tüyleri, tahta, tohum, deri döküntüleri ve çok daha fazla şey…. Delft yakınlarındaki Berkelse Mere Gölü’nden aldığı suyu incelediğinde gördüklerini, "çok küçük ve tuhaf hayvancıklar" diye tanımlamıştı. Onları yani mikroorganizmaları ilk gören Leewenhoek mikroskobu icat ederek adını bilim tarihine yazdırdı. (1,2)
Mikroorganizmalar gerçekten her yerdeler. Vücudumuzda, içtiğimiz suda, yediğimiz yiyeceklerde, soluduğumuz havada, volkanik arazilerde, buzullarda, okyanusun en derin yerlerinde ve hatta bulutlarda bile varlar.
Vücudumuzda yaşayan ve insan hücresi olmayan, bedenimizi paylaştığımız mikroorganizmaların (bakteri, virüs, mantar, protozoa) oluşturduğu ekolojik topluluğa mikrobiyota, tüm bu mikrooorganizmaların genomlarının da dahil olduğu sisteme ise “mikrobiyom” denilmektedir. Vücudun deri, ağız, bağırsaklar gibi çeşitli bölgelerinde yerleşmiş bu mikroorganizmalara o bölgenin “florası”, yeni adıyla “mikrobiyota”sı denilmektedir. Mikrobiyom, mikrobiyota ve konak arasındaki ilişkilerle ilgili çalışmalar 2007 yılında NIH (National Institute of Health) tarafından İnsan Mikrobiyom Projesi (İMP) adı altında başlatıldı. 300 gönüllünün 5 vücut bölgesinden değişik zamanlarda toplam 11.700 örnek toplandı. Projenin ana amacı insan vücudundaki tüm mikroorganizmaları belirlemek, insanlar arasında mikrobiyom farklılıklarını saptamak ve insan mikrobiyom değişikliklerinin hastalıklarla ilişkilendirilip ilişkilendirilemeyeceğini araştırmaktı. Bu proje ile mikrobiyomun önemli bir kısmı ortaya çıkartılmıştır. Çalışmaların 2013’ deki sonuçlarına göre insan vücudunda 9271 tür bakteri, 332 arke, 183 ökaryot, 1193 plazmid, 2809 virüs saptanmıştır. Ayrıca bu çalışmayla tüm insanlarda ortak-çekirdek bir mikrobiyota olduğu gösterilmiştir. Bu çekirdek kısım dünyanın neresinde olursa olsun tüm insanlarda ortak olan bir mikrobiyotadır ve bağırsak mikrobiyotasının yaklaşık %50’sini oluşturmaktadır. Geri kalan kısmı ise yaşanılan çevre, kültürel özellikler, genetik, beslenme-diyet, antibiyotik, gıda katkı maddelerine maruz kalma gibi çevresel etkenlere göre değişebilir.(3–5)
Tahminlere göre 70 kg’lık bir insanın yaklaşık 1-2 kg’ı bakterilerden oluşmakta ve bu bakterilerin yaklaşık %90’ı ise bağırsaklarda yerleşmiş durumdadır. Bağırsak mikrobiyotasının insan vücudunda oldukça önemli bir yer tutmasından dolayı son yıllarda bilimsel araştırmaların önde gelen konularından biri olmuştur. (6,7)
İnsanlarda sindirim sistemi mikrobiyotası doğumdan hemen sonra şekillenmeye başlamaktadır. Doğum esnasında yenidoğan, vajinal kanaldaki birçok mikroorganizma ile karşılaşarak sindirim sistemi mikrobiyotasını oluşturur. Yenidoğanlarda yapılan çalışmalar, doğum şeklinin direkt olarak bebeğin sindirim sistemi mikrobiyotası ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Vajinal doğum ile dünyaya gelen bebeklerde, bebeğin intestinal mikrobiyotasını, anne genitoüriner sistem mikroorganizmaları oluştururken, sezaryen ile doğum gerçekleştiğinde, bebeğin intestinal sisteminin deri mikroorganizmalarına benzer şekilde oluştuğu görülmüştür. (8)
Günümüze kadar yapılan çalışmalarda gastrointestinal sistemde 400 kadar bakteri izole edilebilmişse de toplamda 35.000’den fazla bakteri türünün olduğu tahmin edilmektedir. (7) Bağırsak mikrobiyotası (intestinal mikrobiyota) birey sağlığı için oldukça önemlidir. Lifli gıdaların sindirimine yardımcı olurlar, bazı vitamin ve amino asitleri sentezlerler, enerji metabolizması ve depolamasında, immün sistemin düzenlenmesinde, büyüme ve sinir gelişiminde oldukça önemli rol oynarlar ve hatta davranışlarımızı bile düzenleyebilirler. (9)
Michael Alford Andrews ‘The Life That Lives On Man’ adlı eserinde vücudumuzda yaşayan bu mikroorganizmalar olmadan hiçbirimizin hayatta kalamayacağını ve onlarla olan simbiyotik yaşamımızın ne kadar önemli olduğuna dikkati çekmiştir. İntestinal mikrobiyota dengesinde bozukluk disbiyozis olarak tanımlanmıştır. Disbiyozis durumunun vücutta metabolizmayı, bağışıklığı ve hormon sistemini etkileyebileceği bilinmektedir. Yapılan çalışmalar ile son zamanlarda görülme sıklığı artmış ve Tablo 1 de belirtilen ve hatta daha fazla hastalıkla bağırsak mikrobiyotası arasında önemli bir ilişkinin olduğu görülmüştür. (6,10)
Clostridium difficile enfeksiyonu potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir enfeksiyondur ve bu durum antibiyotik kullanımına bağlı olarak çıkar. Bu enfeksiyonun tedavisi için daha fazla antibiyotik kullanımı normal bağırsak mikrobiyotamızın iyice bozulmasına neden olur. C. difficile salgıladığı toksinler ile asemptomatik kolonizasyondan, orta derece ishal, kolit ve hatta ölüme kadar giden klinik tablolar ile kendini gösterebilmektedir. (11,12)
Tekrarlayan Clostridium difficile enfeksiyonları başta olmak üzere yukarıdaki hastalıklar için Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu tedavi amaçlı olarak yapılmaktadır. (13) Peki Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu nedir?
Fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT), terminolojideki diğer isimleriyle fekal bakteriyoterapi, fekal transfüzyon veya gaita transplantasyonu, standart tedaviye potansiyel alternatif olarak, sağlıklı donörden alınan barsak mikrobiyotasının hasta bireyin intestinal mikrobiotasını düzenlemek için verilmesidir. (14)
Dışkı nakli aslında yeni bir yöntem değil. İlk kayıtlara 14. yüzyılda Çin’ de yazılmış acil tıp kıtabında ulaşılmıştır. Tıp hekimi Ge Hon gıda zehirlenmeleri ve ciddi ishal vakalarında sarı çorba adını verdiği fekal süspansiyonu ağız yoluyla uygulamıştır. Bu uygulamalar olumlu sonuçlar verdi ve hastaları ölümün eşiğinden geri getiren tıbbi bir mucize olarak kabul edildi. Teknik 1958’ de bu sefer modern tıp kapsamında Amerikalı cerrah Ben Eisman tarafından uygulandı. 1959 da C. difficile’ ye karşı bir antibiyotik olan vankomisinin kullanıma girmesiyle fekal transplantasyonun popülaritesi azalmıştı. Ancak antibiyotik direncinin günümüzde giderek artışı ve global bir tehdit haline gelişi klinisyenleri farklı tedavi arayışlarına sürükledi. (15,16)
2013 yılında Gastroentroloji uzmanı Josbert Keller ve ekibi FMT’ nin etkisini antibiyotik tedavisiyle karşılaştırdıkları başarılı bir randomize klinik çalışmaya imza attı. FMT’ yi “hayal edebileceğiniz en güçlü probiyotik” olarak tanımladılar. FMT aslında ana hatlarıyla probiyotik uygulamasıyla aynı mantıktadır. Ama bu kez bir veya birden fazla bakteri yerine bir ekosistem nakli gerçekleştirilir. (17)
Fekal transplantasyonda dışkı vericileri tercihen eş ya da yakın akrabalardan seçilir. Sağlıklı bireylerden alınan gaita çeşitli işlemlerden geçirildikten sonra su, serum fizyolojik veya süt ile karıştırılarak enema, nazoduodenal/nazogastrik sonda, gastroskopi, jejunoskopi veya kolonoskopi gibi yöntemlerden biriyle hasta bireyin intestinal lümenine verilir. (18) FMT ilk bakışta pratik uygulama ve kavramsal anlamda biraz tuhaf ve mide bulandırıcı gelebilir ancak bazı durumlarda hayat kurtarabiliyor. Dr. Elaine Petrof özellikle C. difficile’ den muzdarip hastaların genelde çaresizlik içinde olduklarını ve her şeyi denemeye hazır olduklarını belirtmiştir. (19)
FMT tedavisi aslında kolay bir yöntem değildir. Vericinin dışkısı direkt hastaya verilemez. Bir takım tarama testinden geçmesi gerekir. Dışkıların HIV, hepatit gibi viral patojenler , sifiliz ve enteropatojenler açısından incelenmesi ayrıca vericinin otoimmün hastalık, obezite, allerji gibi mikrobiyotayla ilişkili bir bozukluğunun olmaması gerekir. Dolayısıyla donör olma aslında sanıldığı kadar kolay değil, birçok aşamadan geçmek gerekiyor. Ve acil durumlarda verici bulmak zor olabiliyor. (18)
2013 yılında kar amacı gütmeyen bir kuruluş bu soruna çözüm buldu. Dışkı bankası…
Openbiom adlı organizasyon aldıkları dışkı örneklerini birçok tarama testinden geçirdikten sonra uygun dışkıları süzüyor ve kapsüllere doldurup donduruyor. İhtiyaç halinde gerekli hastanelere gönderiyor. (20)
FDA (U.S. Food and Drug Administration) Mayıs 2013’ de dışkıları da ilaç gibi düzenlemeye tabi tutmaya karar verdi. Kanada’ da araştırmacılar fekal transplantasyon için belirli standartların uygulanması, tanımlanmış belli karışımların kullanılması gerektiğini düşünerek tek sağlıklı vericinin (hiç antibiyotik kullanmamış 41 yaşında kadın) dışkısından elde edilerek üretilen bakteri kültürlerini incelediler. İncelemeler sonucunda 33 suştan oluşan mikrobiyal topluluk oluşturdular. Bu karışıma RePOOPulate (İngilizce Poop dışkı, Re yeniden-tekrar anlamına gelmektedir) adını verdiler. (21)
FMT sonrası erken dönemde irritabl bağırsak sendromuna benzer semptomlar görülebilir ancak genellikle 48 saatten az sürede geriler. FMT ile ilgili yapılan hayvan deneyleri ile nakledilen mikrobiyomların uzun dönemde alıcıları obezite, diyabet, psikiyatrik hastalıklar, kalp hastlıkları, inflamatuvar bağırsak hastalıkları hatta kansere meyilli yapabileceği düşünülmektedir. (14)
Sonuç olarak FMT başta gastrointestinal sistem olmak üzere ve bu sistem dışındaki hastalıklarda da etkili ve kabul edilebilir bir tedavi yaklaşımıdır. Ancak tedavinin en önemli eksiği ve belirsizliği randomize kontrollü çalışmaların çok az sayıda olması ve uzun dönemde etkilerinin, güvenilirliğinin çok net olmamasıdır. İntestinal mikrobiyota ilerleyen çalışmalarla daha iyi aydınlatıldıkça bugün patogenezini bilmediğimiz birçok hastalıkta rolü olduğu ortaya çıkacaktır.
Mikrobiyotanıza iyi bakmanız dileğiyle…
Kaynakça:
1. Egerton FN. A History of the Ecological Sciences, Part 3. Hellenistic Natural History. Bull Ecol Soc Am [Internet]. 2006;82(1830):201–5. Available from: http://www.jstor.org/stable/10.2307/20168568
2. Huerta RD. Giants of Delft. Johannes Vermeer and the Natural Philosophers: The Parallel Search for Knowledge during the Age of Discovery. Vol. 5, Lewisburg: Bucknell University Press and London: Associated University Presses,. 2003. 115–127 p.
3. Methé BA, Nelson KE, Pop M, Creasy HH, Giglio MG, Huttenhower C, et al. A framework for human microbiome research. Nature [Internet]. 2012;486(7402):215–21. Available from: http://europepmc.org/articles/PMC3377744
4. Gevers D, Knight R, Petrosino JF, Huang K, McGuire AL, Birren BW, et al. The Human Microbiome Project: A Community Resource for the Healthy Human Microbiome. PLoS Biol [Internet]. 2012;10(8):e1001377. Available from: https://dx.plos.org/10.1371/journal.pbio.1001377
5. Huttenhower C, Gevers D, Knight R, Abubucker S, Badger JH, Chinwalla AT, et al. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature [Internet]. 2012;486(7402):207–14. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/nature11234
6. Lynch S V., Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016;375(24):2369–79.
7. Li J, Wang J, Jia H, Cai X, Zhong H, Feng Q, et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nat Biotechnol. 2014;32(8):834–41.
8. Güney R, Çinar N, Bilimleri Üniversitesi S, Fakültesi H, Sağlığı ve Hastalıkları Hemşireliği ÇA, Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi S, et al. Anne Sütü ve Mikrobiyota Gelişimi Breastmilk and Development of Microbiota. J Biotechnol Strateg Heal Res. 2017;1:17–24.
9. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, Prifti E, Pons N, Le Chatelier E, et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500(7464):585–8.
10. Schwabe RF, Jobin C. The microbiome and cancer. Nat Rev Cancer. 2013;13(11):800–12.
11. Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile Infection. N Engl J Med [Internet]. 2015;372(16):1539–48. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1403772
12. Kiliç A. Clostridium difficile Enfeksiyonu : Epidemiyoloji , Risk Faktörleri , Patogenez , Klinik Özellikler , Tanı ve Tedavi Clostridium difficile Infection : Epidemiology , Risk Factors , Pathogenesis , Clinical Features , Diagnosis and Therapy. Mikrobiyol Bul. 2013;47(3):556–66.
13. Hvas CL, Dahl Jørgensen SM, Jørgensen SP, Storgaard M, Lemming L, Hansen MM, et al. Fecal Microbiota Transplantation Is Superior to Fidaxomicin for Treatment of Recurrent Clostridium difficile Infection. Gastroenterology [Internet]. 2019;156(5):1324-1332.e3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30610862
14. Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2011;53(10):994–1002.
15. Shi Y-C, Yang Y-S. Fecal microbiota transplantation: Current status and challenges in China. JGH Open. 2018;2(4):114–6.
16. Khoruts A. Fecal microbiota transplantation–early steps on a long journey ahead. Gut Microbes [Internet]. 2017;8(3):199–204. Available from: http://dx.doi.org/10.1080/19490976.2017.1316447
17. Van Nood E, Speelman P, Nieuwdorp M, Keller J. Fecal microbiota transplantation: Facts and controversies. Curr Opin Gastroenterol. 2014;30(1):34–9.
18. Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes. Gastrointest Endosc [Internet]. 2013;78(2):240–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.gie.2013.03.1329
19. Gupta S, Allen-Vercoe E, Petrof EO. Fecal microbiota transplantation: In perspective. Therap Adv Gastroenterol. 2016;9(2):229–39.
20. No Title. p. https://www.openbiome.org/.
21. EO P, GB G, SJ V, SJ W, D C, MC D, et al. Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: “RePOOPulating” the gut. Microbiome. 2013;9(1):3.