Friedreich Ataksisi

En son güncellendiği tarih: 9 Eki 2020


Ezgi KILIÇ – Moleküler Biyoloji ve Genetik, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, İstanbul Medeniyet Üniversitesi

Alman nörolog ve patolog Nikolaus Friedreich (1825 – 1882) beyin tümörleri, spinal ataksi ve musküler distrofi (MD) konularında oldukça araştırmacı bir profesördü. 1863 yılında tanımladığı ve kendi adını verdiği “Friedreich Ataksisi” de otozomal resesif ve nörodejeneratif bir hastalıktır.[1] Friedreich, tespit ettiği beş hastadan yola çıkarak üç adet makale yayınladı. 1876’ya gelindiğinde ise hastalıkla ilgili geliştirdiği gözlemlerini bir makalede daha anlattı.[2] Kısaca FRDA ya da FA da denilen bu hastalık genellikle 10 ila 15 yaş arasında kendini gösterir. Hastada sık sık düşme, denge bozuklukları, duruş bozukluğu, istemli hareketleri koordine edememe gibi semptomlar ilk belirleyicilerdir. Zaten ataksi denge güçlüğü, dengesizlik ve hareketlerdeki sakarlıkları tanımlamak için kullanılan bir terimdir.[3] Kişinin konuşma bozukluğu, omurgasında düzensiz eğrilik (skolyoz) ve ayak deformiteleri göstermesi muhtemeldir. Kimi durumlarda ateşli bir hastalığın ardından aniden başlayabilir. Bahsedilen semptomların teker teker değil de hemiataksi şeklinde gözlemlendiği hastalar da vardır. Hastalığın ilerlemesiyle birlikte gövde, bacaklar ve kollar ataksilerden etkilenir. Hastalar normalden daha çabuk bitkin düşerler.[4] Hastaların %90-95’i 45’li yaşlarına gelmeden tekerlekli sandalyeye bağımlı bir hayat sürmeye başlar.


Şekil 1: N. Friedreich, Heidelberg Üniversitesi arşivinden bir fotoğrafı.[5]

Genetik Bakış

FA nadir görülen bir hastalıktır. 9. Kromozomda bulunan Frataksin(FXN) geninin mutasyonu sonucu meydana gelir. Normal genlerde “GAA” gen dizilimi 7-22 arasında tekrar edilir, ancak FA hastalarının gen dizilimlerinde bu sayı binlere kadar ulaşabilmektedir.[6] Bu şekilde üçlü tekrarlanan gen hatalarının birçok baskın kalıtsal hastalığa sebep olduğu bilinmektedir. Ancak FA üçlü tekrar artışından dolayı ortaya çıktığı tespit edilmiş ilk çekinik genetik hastalıktır. Normal alellerdeki GAA tekrarlarının sayısı ile karşılaştırma yapılan bazı çalışmalar bir FA hastasında en az 66, en fazla 1700 tekrar gözlemlendiğini göstermiştir.[7] Ayrıca çalışmalar, GAA dizilimi tekrar sayısının 30-100 arasında olduğu durumlarda hastalığın daha nadir görüldüğünü göstermektedir. Hastalık klinik açıdan incelendiğinde bu trinukleotid tekrarlarının sayısı ve uzamasının derecesinin sonuçları görülmektedir Yani GAA sekanslarının sayısı hastalığın ilerleme hızını, başlangıç yaşını ve şiddetini değiştirir. FXN geni üzerindeki bu mutasyon sonucu mitokondriyal iç zar proteini frataksinin transkripsiyonu ve ekspresyonu da azalır. Frataksin ekspresyonu azaldığı için mitokondrilerdeki demir komplekslenmesi de azalacaktır. Aşırı demir yüklenmesi sebebiyle de hücrelerde oksidatif hasar meydana gelir ve miyokard rezervini bozan fibroz değişimler yaşanır.[6][7] Gelişen teknoloji ve genetik testler sayesinde hastaya aile taraması yapılmasının önemi de anlaşılmaktadır. Birçok nadir hastalıkta olduğu gibi, genetik testlerin ve taramaların yapılması semptom göstermeyen veya hafif semptomlar gösteren akrabalarda erken teşhisi mümkün hale getirir.

Şekil 2: FXN proteininin yapısı.[8]


Tedavi

Friedrick Ataksisi için, diğer birçok dejeneratif hastalık gibi ne yazık ki özel ve kesin bir tedavisi yoktur. Ancak bazı tedavilerle hastalığın semptomlarının bir kısmı kontrol edilebilir hale getirilebilir. Bilinen etkili tedavi yöntemlerinden biri olan yüksek doz propranal alımında, diffüz elektrokardiyografik repolarizasyon anormalliklerinin normalleştirilebildiğini gösteren bir çalışma tanımlanmıştır.[9] Bir serotonin öncüsü olan 5-Hidroksitriptofan, ataksinin çeşitli şekillerinde on yıldan daha fazla süre kullanılmıştır. FA'da serebellar ataksi kısmen serotonin eksikliğinden kaynaklandığı için bu ilaç hastalıkta etkili olmuştur. Yine de daha fazla çalışma gerektiren bir ilaçtır.


FA’lı hastaların yarısından fazlasında kardiyak işlev bozuklukları, aritmiler ve kalp yetmezlikleri ölüm nedeni olmaktadır. Bunun için kullanılan tedavilerden birisi de hastaya Cu(bakır) takviyesidir. Ayrıca frataksin sağlıklı bireylerde sinir sisteminde, pankreasta ve kalpte bulunması gereken mitokondriyel bir proteindir ve FA hastalarında oldukça düşük miktarda bulunur. Kalpte bulunan anormal miktarda biriken demir sebebiyle de biriken radikallere karşı daha hassas oldukları bilinir. Bunun üzerine hastalarda antioksidan tedavisi uygulanarak serbest radikal düzeyinin düşürülmesinin hedeflendiği çalışmalar yapılmıştır. Koenzim Q10, idebenone ve E vitamini gibi oksidanlar bu çalışmalarda kullanılır.

Şekil 3: Collinsville, Friedreich ataksisi olan, erken ölüm tahminlerini geride bırakan adam.[10]





Referanslar

1. Pandolfo M, Pastore A. (2009) The pathogenesis of Friedreich ataxia and the structure and function of frataxin. J Neurol 2009;256(Suppl 1): 9-17.

2. Friedreich N (1876). About ataxia with special reference to hereditary forms]. Arch Pathol Anat Phys Klin Med (in German). 68 (2): 145-245. doi:10.1007/BF01879049. S2CID 42155823

3. Patient Education , Ataxia. 2017. International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS), 555 East Well Street, Suite 1100 • Milwaukee, WI 53202. (www.movementdisorders.org)

4. Parkinson MH, Boesch S, Nachbauer W, Mariotti C, Giunti P. (2013) Clinical features of Friedreich's ataxia: classical and atypical phenotypes. J Neurochem 2013;126(Suppl 1):103-17.

5. Nikolaus Friedreich, 1858–1882 Professor für Pathologie und Therapie in Heidelberg. 23 Eylül tarihinde https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nikolaus_Friedreich_(HeidICON_53031).jpg adresinden erişildi.

6. Gültekin N, Küçükateş E, Ünal Kocabaş G, Özcan ME. (2018) Friedreich Ataksisi: Klinik Özellikler, Tanı ve Kalp Tutulumu. Gültekin N, editör. İnfiltratif Kardiyomiyopatiler, Lizozomal Depo Hastalıkları, Mitokondriyal ve Genetik Mutasyonlara Bağlı Kardiyomiyopatiler. Ankara: Türkiye Klinikleri;. p.51-65

7. Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C, Penet C, et al. (1996) Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich's ataxia. N Engl J Med ;335(16):1169-75

8. Structure of the FXN protein. Dhe-Paganon, S.Shigeta, R.Chi, Y.I.Ristow, M.Shoelson, S.E.(2000) J Biol Chem 275: 30753-30756,  RCSB Protein DataBank. DOI: 10.1074/jbc.C000407200

9. Kosutic J, Zamurovic D. 2005. High-dose betablocker hypertrophic cardiomyopathy therapy in a patient with Friedreich ataxia. Pediatr Cardiol;26:727-30.

10. MIKE AVERILL World Staff Writer, 2015. “Collinsville man outlasts early-death predictions” TulsaWorld. 24 Eylül tarihinde https://tulsaworld.com/news/local/collinsville-man-with-friedreichs-ataxia-outliving-early-death-predictions/article_24410df5-66de-5605-a0b9-a55cb5ed2c79.html adresinden erişildi.

257 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi