Gen Tedavisi : Fikirden Gerçeğe


Onur Erbey - Acıbadem Sağlık Grubu, Tıbbi Hizmetler Direktörlüğü, İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya ABD, Doktora Öğrencisi

Bölüm 1 : Tarihsel Süreci, Temel Mantığı, Etik Tartışmalar ve Jesse Gelsinger Trajedisi

Yazımın kapak resminde de gördüğünüz Jesse Gelsinger, 18 yaşında, ABD’ de yaşayan, karaciğerde aminoasitlerin yıkımları sonucunda meydana gelen amonyak maddesinin zararsızlaştırılması amacıyla yürütülen üre siklusundaki ornitin transkarbamoilaz (OTC) enziminin eksikliği sebebiyle oluşan ornitin transkarbamoilaz yetersizliği (OTCD) isimli X’ e bağlı nadir genetik hastalıktan müzdarip bir genç adamdı.[1] Bu kalıtsal hastalıkta OTC enzimini kodlayarak sentez edilmesini sağlayacak gen kusurludur ve insan genomundaki kusurların dışarıdan bir müdahale düzeltilmesi fikrinin 1999 yılı itibari ile yaklaşık elli yıllık bir geçmişi olsa da gerçeğe dönüşmesi pratik açıdan imkansıza yakın zorluklar içermekteydi. Jesse vücudunda oluşan amonyak maddesini yeteri kadar üre maddesine dönüştüremediği için amonyak metabolizmasında birikiyor ve hiperammonemi olarak isimlendirilen klinik tablo oluşuyordu. Ciddi semptomları olan hiperammonemi durumu iki tip kliniği mevcuttur ve Jesse Tip 2 olarak isimlendirilen, görece daha hafif seyreden, ilaç tedavisi, yaşam tarzı kontrolü ve diyet kısıtlaması ile semptomları kontrol altında tutulabilen türüne sahipti.[2] Jesse 18 yaşına geldiğinde ergenlik ile beraber bu kısıtlı yaşamdan sıkılmıştı ve diğer arkadaşlarından farklı olmak hoşuna gitmiyordu. Bu isyan ile babasından habersiz diyetini kontrol etmeyi bıraktı, her gün almak zorunda olduğu 32 adet ilacı almamaya başladı ve diğer 18 yaşındaki gençler gibi yaşamaya başladı. Değişiklerin sonucunda amonyak miktarı tehlikeli seviyelere ulaştı ve bir gece babası Jesse’ i artan toksik metabolitler yüzünden kanepede kendi kusmuğu içersinde boğulmak üzere iken bulup, acilen hastaneye kaldırarak hayatını kurtardı. Jesse hayatta kalmak istiyorsa bu hastalığa göre yaşamalıydı ama bu motivasyonunun tehlikeli seviyede azaldığını gören doktoru onlara deneysel bir gen tedavisi çalışmasından ve eğer kabul ederler ise Jesse’ i bu çalışmaya 18. Hasta olarak aldırabileceğini belirtti. Çalışmadaki diğer 17 hastada ümit verici sonuçlar elde edildiği ve yan etki olarak sadece grip benzeri semptomlar gözlemlendiği için en kötü ne olabilir ki diye düşünen Gelsinger ailesi çalışmaya katılmayı kabul ettiler ve çalışmaya girmesinden sadece 4 gün sonra 17 Eylül 1999 tarihinde gen tedavisine bağlı komplikasyonlar sebebiyle hayatını kaybeden ilk insan olarak Jesse Gelsinger talihsizce tarihe geçti.[3]


Jesse Gelsinger Trajedisi Sonrasında Gen Tedavisinin Rotası

Bu trajedinin bilimsel, siyasi ve sosyolojik ciddi sonuçları oldu ve belki de en önemlisi tüm dünyadaki gen tedavisi klinik çalışmalarının istisnasız olarak durdurulmasıydı. Çalışmalar daha sonra tekrardan inceleme ve onay süreçleri akabinde kademeli olarak devam ettirilmiştir. Yeterli derecede güvenli gelmeyen tüm çalışmalar ise sonlandırılmıştır.[4]


2021 yılına geldiğimizde, şu an gen tedavisi alanında devam eden yaklaşık 4000 klinik ilaç çalışmamız ve uluslar arası sağlık otoritelerince onaylanmış gen tedavisi ilaçlarımız mevcuttur. Gen tedavisi alanı dünyanın en seçkin, en geniş bütçelere sahip araştırma ekiplerinin de en gözde konusudur.[5]


Özellikle İki binli yıllardan itibaren bu konuda sürekli artan sayıda yayınlar dünya ile paylaşılmaktadır. Bilim dünyasının bu kadar üzerine titrediği bir konu olan ve aslında insanlığın geleceği ile doğrudan alakalı olan gen tedavisi yaklaşımı sadece beyaz önlüklülerin arasında tartıştıkları bir konu olmakla kalmayıp ülke meclislerinde, birleşmiş milletler oturumlarında, uluslar arası ekonomi zirvelerinde, üniversitelerdeki bilim felsefesi derslerinde … vb pek çok farklı platformda etik sorunları tartışılan başlı başına bir “fenomendir.”[6]


Gen Tedavisi Hakkında Yapılan Etik Tartışmalar

Etik açıdan en yaygın yapılan tartışma dinsel değerler çıkışlıdır. İnsanoğlunun yaratılış sürecine ilahi kuvvetler dışında hiçbir müdahale olmaması gerektiği, kader kavramına isyan etmenin Tanrıya şirk koşmak ile eş anlamlı olduğu, her ne kadar insanlığın mutlak faydasına gözüken bir yaklaşımlar bütünü imiş gibi görünse de, insanoğlunun Tanrının rollerine soyunmasının kıyamet alameti olduğu gibi temel başlıkları mevcuttur bu tartışmaların. Aslında hangi din veya mezhep olması fark etmeksizin geçmişte; diş dolgusundan, organ nakline; sentetik organ tasarımından, canlıların klonlanmasına kadar değişen konularda benzer etik tartışmaların yapıldığını tarihimiz göstermektedir.[7,8]


Gen tedavisi alanında en sık yapılan diğer bir etik tartışma, bu alanın bir silah olarak kullanılabilme ihtimali. Özellikle askeri kanatlarca sık yapılan bir tartışma olan bu konu şu an için çok fütürist bir gündem gibi gözükse de, doğamızdaki Vandalizm dürtüsü her zaman bu ihtimali masada tutacaktır. Korku duyguları yok edilmiş, cesaretleri çoğaltılmış; metrelerce sıçrayıp, günlerce uyumadan savaşabilen; omurgalarından çıkan kanatlarıyla uçabilen; her türlü yaralanmaya ve darbeye karşı dakikalar içerisinde doku rejenerasyonu yapabilen, sadece öldürmeye ve savaşmaya odaklanmış askerlerin genetik olarak tasarlanma ihtimali, savaşarak barışı koruyabileceğini düşünen tüm insanların kafasında mevcut bir fikir olarak geleceğimize taşınmaktadır.[9,10]


Genetik modifikasyon ile üstün ırklar yaratılması ve genetiğe dayalı ırkçılık yani öjenizm gen tedavisi fikri olmadan da insan ırkının kara bir lekesi olarak tarihimizde yerini almışken, gen tedavisi fikri tekrardan, öjenizm tabanlı etik tartışmaları alevlendirmiştir. İnsan olmanın limitlerini gen tedavisi sayesinde aşmış bir üstün ırk varlığının mevcudiyetinin, sadece derisinin rengi yüzünden bile ırkçılık yapabilen üyeleri bulunan bir canlı türünde ne gibi devinimlere sebep olacağı aslında hep sıcak tutulması gereken bir etik tartışmadır.[11]


En yaygın yapılan son etik tartışma ise değerli büyüğümüz Charles Robert Darwin’i ilgilendiren bir konu hakkında. İlk kendisinin yaygınlaştırdığı evrimsel biyoloji fikri, canlıların doğal olarak gerçekleşen, hayatta kalmayı, çoğalmayı ve ortama adapte olmayı artıracak şekilde, uzun sürelere yayılan mutasyonlar dinamiğine dayanmaktadır. Ancak gen tedavisi ile insanoğluna kendi evriminde karar verici olabilme gücü, doğal seleksiyonu kontrol edebilme yeteneği ve bir açıdan bakarsak biraz da muzip bir ifade ile “Darwin’i Heckleyebilme” hilesine sahip olma şansı doğmuştur. Doğanın bilgece yaptığı mutasyonları bizim şımarık ve sabırsız bir çocuk gibi aceleyle yapmaya çalışmamızın çok tehlikeli sonuçları da olacağını tahmin etmek için kahin olmaya gerek yok aslında.[12]


Gen Tedavisinin Altındaki Temel Bilimsel Mantık ve İnsan Genom Projesinin Katkıları

İnsan genomundaki genlerin kodlayamadığı hiçbir madde sentezlenemez. Eğer sentezlenemeyen madde tıpkı Jesse’ nin hastalığında olduğu gibi bir enzim ise, işlemeyen reaksiyonlar sonucunda çeşitli anomaliler ve patolojiler görülecektir. İşte gen tedavisinin temel amacı kusurlu gene müdahale ederek, hedeflediğimiz anormalliğin normale dönüştürülmesidir.[13] Hangi kalıtsal hastalık hangi gendeki kusurdan kaynaklanıyor olduğunu bilmek gen tedavisi için mutlak şart bir bilgidir aşikar olarak. [14] 1990 yılında tüm dünyanın ortak katkısı ile başlatılan insan genom projesi sonucunda ortaya çıkacak gen haritamızın sorulara nihai cevap olması bekleniyordu ancak proje 2003 tarihinde resmi olarak sonlandırıldığında nihai cevap elimizde yoktu ama artık doğru soruları sormak için daha yeterli bilgimiz vardı. İnsan genom projesi sonucunda genetik materyalimizin yaklaşık 100.000 genden meydana gelmesi beklenirken sadece 20.000 gen içeren bir genoma sahip olmamız, gelişmişlik ile gen sayısı arasında doğrudan korelasyon olduğu önyargımızı yıkmıştır keza mısır ve pirinç gibi bitkilerde insanda olduğunun iki katı kadar gen olduğu ortaya çıkmıştı.[15] Ayrıca daha sonra yapılan ileri düzey çalışmalarda insan genomunun sadece yüzde ikilik kısmının kodlamadan sorumlu DNA materyali olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu aşırı dengesiz dağılım gen tedavisinin potansiyel öneminde hiçbir azalmaya sebep olmamıştır çünkü günümüzde bildiğimiz tüm hastalıkların neredeyse %90 kadarının genetik tabanlı sebepleri olduğu tahmin edilmektedir.[16] Türler arasında ve içlerinde bireysel farklılıklara sebep olan genomik maddenin miktarının da çok küçük olduğu günümüzde gen haritalama metotları ile gösterilmiştir. Örneğin biz insanlar arasında tüm bireylerin genom haritalarının %99 oranında aynı olduğu, bireysel farklılıklardan sorumlu kısmın %1 den bile az olduğu paylaşılmaktadır.[16] Yani Jesse’ nin karaciğerinin yapamayıp sizin karaciğerinizin yapabildiği üre döngüsünün sebebi veya sizin gözünüzün mavi iken benim gözümün siyah renkli olması hep bu %1 içindeki farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Şairin de dediği gibi “işte asıl mesele” bu farklılıkları yaratan tam olarak hangi genlerin olduğunun tespit edilmesi ve bu farklılıkların yüksek hedefleme oranıyla düzenlenmesini sağlayacak gen tedavisi teknolojisinin geliştirilmesidir.[17]


Yukarıda okumuş olduğunuz Gen Tedavisi : Fikirden Gerçeğe isimli yazımın birinci bölümünde sizlere Gen tedavisinin tarihsel sürecinin nasıl gerçekleştiği, kamuoyundaki algısını doğrudan etkileyen bazı olayların detayları, hakkında yapılan etik tartışmaların konu başlıkları, insan genom projesinin katkıları ve bilimsel açıdan temel yaklaşımının ne olduğu konusunda bazı bilgiler aktarmayı çalıştım. Bir sonraki bölümde Gen Tedavisi amacıyla kullanılabilecek ürünlerin geliştirilmesinde ve uygulanmasında kullanılan araçlar, yöntemler ve gelişmeler hakkında bilgiler vermeye çalışacağım.






Referanslar

1.Stolberg, S. G. (1999). The biotech death of Jesse Gelsinger. NY Times Mag, 28, 136-140.

2.Wilson, R. F. (2010). The death of Jesse Gelsinger: new evidence of the influence of money and prestige in human research. American Journal of Law & Medicine, 36(2-3), 295-325.

3.Yarborough, M., & Sharp, R. R. (2009). Public trust and research a decade later: What have we learned since Jesse Gelsinger’s death?. Molecular Genetics and Metabolism, 97(1), 4-5.

4.Somia, N., & Verma, I. M. (2000). Gene therapy: trials and tribulations. Nature Reviews Genetics, 1(2), 91-99

5.Abbouda, A., Avogaro, F., Moosajee, M., & Vingolo, E. M. (2021). Update on Gene Therapy Clinical Trials for Choroideremia and Potential Experimental Therapies. Medicina, 57(1), 64.

6.Walters, L., Palmer, J. G., & Palmer, J. G. (1997). The ethics of human gene therapy. Oxford University Press, USA.

7.Anderson, W. F. (1985). Human gene therapy: scientific and ethical considerations. The Journal of Medicine and Philosophy, 10(3), 275-292.

8.Verma, I. M., Naldini, L., Kafri, T., Miyoshi, H., Takahashi, M., Blömer, U., ... & Gage, F. H. (2000). Gene therapy: promises, problems and prospects. In Genes and resistance to disease (pp. 147-157). Springer, Berlin, Heidelberg.

9.Fletcher, J. C. (1983). Moral problems and ethical issues in prospective human gene therapy. Va. L. Rev., 69, 515.

10.Rabino, I. (2003). Gene therapy: ethical issues. Theoretical medicine and bioethics, 24(1), 31-58.

11.Robillard, J. M., Whiteley, L., Johnson, T. W., Lim, J., Wasserman, W. W., & Illes, J. (2013). Utilizing social media to study information-seeking and ethical issues in gene therapy. Journal of Medical Internet Research, 15(3), e44.

12.Walters, L., Palmer, J. G., & Palmer, J. G. (1997). The ethics of human gene therapy. Oxford University Press, USA.

13.Wirth, T., Parker, N., & Ylä-Herttuala, S. (2013). History of gene therapy. Gene, 525(2), 162-169.

14.Mulligan, R. C. (1993). The basic science of gene therapy. Science, 260(5110), 926-932.

15.Cavazzana-Calvo, M., Thrasher, A., & Mavilio, F. (2004). The future of gene therapy. Nature, 427(6977), 779-781..

16.Dunbar, C. E., High, K. A., Joung, J. K., Kohn, D. B., Ozawa, K., & Sadelain, M. (2018). Gene therapy comes of age. Science, 359(6372).

17.Verma, I. M., & Weitzman, M. D. (2005). Gene therapy: twenty-first century medicine. Annu. Rev. Biochem., 74, 711-738.



64 görüntüleme1 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi