Genetik, Epigenetik ve Alzheimer Hastalığı
Tuğba Cici – Kurucu, Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi ve Ticaret Anonim Şirketi
Alzheimer hastalığı, ağırlıklı olarak yaşlı bireyleri etkileyen oldukça yaygın bir sağlık sorunudur. Alzheimer hastalığı, erken nöronal ölüme yol açan bir dizi genetik, epigenetik ve çevresel faktöre sahip çok faktörlü karmaşık bir hastalıktır. 1906'da Alois Alzheimer tarafından ilk tanımlanmasından bu yana, hastalığın klinik belirtilerinin anlaşılması gelişti fakat altta yatan etiyoloji belirsizliğini korumaya devam etmektedir. Alzheimer hastalığı yaşlı popülasyonlarda demansın en yaygın nedenini ve dünya çapında önemli bir sağlık sorununu temsil eden karmaşık ve çok faktörlü nörodejeneratif bir hastalıktır. Alzheimer hastalığının gelişme riski 65 yaşından sonra önemli ölçüde artmakta ve 85 yaş üstü bireylerde %30'a ulaşmaktadır. Yaşlanma, nörodejeneratif hastalıklar için ana risk faktörü olduğundan Alzheimer hastalığının prevalansı insan ömrünün uzamasıyla artış göstermektedir. Erken başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalığı, nadir görülen otozomal dominant bir hastalıktır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için birçok potansiyel geni tanımlamıştır, ancak bu genlerin çoğunun klinik önemi belirsizdir. Alzheimer hastalığının epigenetik mekanizmalarının daha net aydınlatılması, etkili tedavilerin geliştirilmesinde önemli rol oynayacaktır[1, 2].
Epigenetik alanında, bu kavramın İngiliz embriyolog Conrad Waddington tarafından ortaya atıldığı 1940'ların başından bu yana önemli gelişmeler yaşanmıştır. Bununla birlikte, epigenetik mekanizmaların çeşitli hastalık süreçlerinde oynadığı rollere ilişkin anlayış henüz başlangıç aşamasındadır. Epigenetik değişiklikler, Alzheimer hastalığı dahil olmak üzere farklı insan hastalıklarının patogenezinde rol oynamaktadır. Alzheimer hastalığının patogenezinde yer alan epigenetik değişimlerle ilgili olarak, araştırma odağı DNA metilasyonu ve hidroksimetilasyonu, histon posttranslasyonel modifikasyonları ve kodlamayan RNA düzenlemesine yöneliktir[2].
Alzheimer hastalığının etiyolojisi hala net değildir fakat nöroinflamasyon, hücre dışı plaklar ve hücre içi nörofibriler yumaklar hastalığın anahtar patolojik belirteçleridir. Hastalığın ana ayırt edici özellikleri, kortikal ve hipokampal nöronal kayıpların yanı sıra anahtar nörotransmitter yolaklarının progresif dejenerasyonudur[2].
Günümüzde Alzheimer hastalığını doğru bir şekilde teşhis etmek veya onu bunamaya neden olan diğer nöropatolojilerden ayırt etmek için kullanılabilecek doğrulanmış hiçbir biyobelirteç yoktur. Ayrıca, bugüne kadar bu ilerleyici nörodejeneratif bozukluk için yalnızca semptomatik tedaviler geliştirilmiştir. Daha güvenilir biyobelirteçler ve potansiyel terapötik seçenekler geliştirebilmek için, epigenetik modifikasyonlar Alzheimer hastalığının patogenezinde önemli oyuncular olarak ortaya çıkmıştır[2].
Kapsamlı araştırmalar, DNA metilasyonu ve hidroksimetilasyonun, histon posttranslasyonel modifikasyonlarının Alzheimer hastalığının gelişiminde önemli bir rolü olduğunu bildirmiştir. Mitokondriyal disfonksiyon ve düşük mitokondriyal DNA kopya sayısı Alzheimer hastalığı patofizyolojisi ile ilişkilendirildiğinden, son araştırmalar ayrıca mitokondriyal DNA'nın ilginç bir Alzheimer hastalığı biyobelirteçi olduğunu bildirmiştir. Mevcut kanıtlar epigenetik değişikliklerin yalnızca merkezi sinir sisteminde değil, aynı zamanda beyin omurilik sıvısında ve periferde de başarılı bir şekilde tespit edilebileceğini ve bunların Alzheimer hastalığında hem biyobelirteç hem de terapötik hedefler olma potansiyelinin olduğunu göstermektedir[2]. Epigenetik, DNA dizisini değiştirmeden genlerin ifadesini etkileyebilen mekanizmaların araştırılmasına odaklanmıştır. DNA metilasyonu, kromatin yeniden modellemesi ve kodlamayan RNA'lar en çok araştırılan üç epigenetik modifikasyondur[3].
Genetik olarak kalıtsal Alzheimer hastalığı genellikle 65 yaşından önce erken başlangıçlı geliştirirken, sporadik hastalık tipi ise sıklıkla 65 yaşından büyük bireylerde yaşamın ileri dönemlerinde ortaya çıkar çıkmaktadır. Bağlantı analizi sayesinde keşfedilen üç gen, ailesel Alzheimer hastalığından sorumludur: Presenilin 1, Presenilin 2 ve Amiloid öncü protein[3].
Alzheimer vakalarının çoğunda otozomal dominant bir patern ile kalıtsal olarak kalıtılan genetik bir nedeni vardır. Bununla birlikte vakaların çoğu, bir takım genetik ve çevresel faktör arasındaki karmaşık etkileşimden kaynaklanmaktadır. Gen varyantları, risk veya koruyucu faktörler olarak işlev görebilmektedir. Çeşitli çevresel maruziyetlerle kombinasyonları, Alzheimer hastalığına karşı duyarlılığın artmasına neden olabilir veya seyrini etkileyebilmektedir. Bu genlerdeki mutasyonlarla açıklanan otozomal dominant Alzheimer vakalarının oranı yüksektir, ancak %12 ila %77 arasında geniş ölçüde değişim göstermektedir. Bu durum da erken başlangıçlı Alzheimer hastalığının patogenezinde yer alan ek genetik faktörlerin olduğunu düşündürmektedir[3].
Hayvan modellerinden ve hücre kültürü deneylerinden elde edilen çok sayıda kanıt Alzheimer hastalığında histon modifikasyonlarının önemli bir rolünü desteklese de, Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyin dokusundaki çalışmaların sonuçları azdır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır[2].
Alzheimer hastalığının patolojisinde çeşitli miRNA'lar yer almakta ve vücut sıvılarında non-invaziv olarak izlenebildikleri için önemli bir biyobelirteç potansiyeline sahip olduğu bildirilmiştir. Belirli miRNA'ların Alzheimer hastalığındaki rolünün daha iyi anlaşılması yalnızca hastalık hakkındaki bilgimizin değil, aynı zamanda yeni Alzheimer tedavilerinin geliştirilmesine de yol açacaktır[2].
Sonuç olarak Alzheimer hastalığı ve frontotemporal demans dahil çoğu nörolojik bozukluk, çok faktörlü hastalıklardır. Bu hastalıkların küçük bir yüzdesi otozomal dominant bulaşma paterni olan ailelerde meydana gelmesine rağmen, vakaların çoğu sporadiktir ve bir takım genetik ve çevresel faktör arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle bu hastalıklar “multifaktoriyel” veya “kompleks” olarak tanımlanmaktadır[3]. Nüfusun yaşlanmasıyla birlikte Alzheimer hastalığının artan insidansı ve prevalansı, bireyler ve toplum üzerindeki yükü artırmaktadır. Bugüne kadar, Alzheimer hastalığının patofizyolojisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Son araştırmalar, epigenetik mekanizmaların Alzheimer hastalığının gelişiminde çok önemli bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir. En sık çalışılan epigenetik mekanizmalar DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarıdır[4]. Farklı epigenetik mekanizmalar Alzheimer hastalığının gelişimi ve patogenezinde çok önemli roller oynamakta ve bunların hastalık biyobelirteçleri olarak veya Alzheimer hastalığının tedavisine yeni bir stratejik yaklaşım olarak kullanmak için büyük bir potansiyelleri bulunmaktadır.
Referanslar:
Alagiakrishnan, K., Gill, S. S., & Fagarasanu, A. (2012). Genetics and epigenetics of Alzheimer's disease. Postgraduate medical journal, 88(1043), 522–529.
Nikolac Perkovic, M., Videtic Paska, A., Konjevod, M., Kouter, K., Svob Strac, D., Nedic Erjavec, G., & Pivac, N. (2021). Epigenetics of Alzheimer's Disease. Biomolecules, 11(2), 195. https://doi.org/10.3390/biom11020195
Fenoglio, C., Scarpini, E., Serpente, M., & Galimberti, D. (2018). Role of Genetics and Epigenetics in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementia. Journal of Alzheimer's disease : JAD, 62(3), 913–932.
Chouliaras, L., Rutten, B. P., Kenis, G., Peerbooms, O., Visser, P. J., Verhey, F., van Os, J., Steinbusch, H. W., & van den Hove, D. L. (2010). Epigenetic regulation in the pathophysiology of Alzheimer's disease. Progress in neurobiology, 90(4), 498–510.