Genlerimizin Uyku ve Rüyalarımız Üzerindeki Etkisi
Ceyda Sönmez - Gebze Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik
Rüyalar bilimin en büyük gizemlerinden biridir. Buna bağlı olarak uyku ile ilgili çalışmalar bilim dünyasının en çok dikkat çeken çalışmalarının başında gelir. Günlük yaşamımızın önemli bir parçası olan uyku, hayatımızın toplamda üçte birini kapsar. Uyku olmadan beynimizde yeni anılar öğrenmemize ve yaratmamıza izin veren yollar oluşamaz ve konsantre olmak daha zordur. Uyku, sinir hücrelerinin (nöronların) birbirleriyle nasıl iletişim kurduğu da dahil olmak üzere bir dizi beyin fonksiyonu için önemlidir. Aslında, uyurken beynimiz ve vücudumuz oldukça aktif kalır. Son bulgular uykunun uyanıkken beynimizde biriken toksinleri ortadan kaldıran bir temizlik rolü oynadığını da göstermektedir.[1]
Uyku, bilim insanlarının son yıllardaki çalışmalarla birlikte anlamaya başladığı, yaşantımızı birçok yönden etkileyen karmaşık ve dinamik bir süreçtir. Beyin, kalp ve akciğerlerden metabolizmaya, bağışıklık fonksiyonuna, ruh haline ve hastalık direncine kadar vücuttaki hemen hemen her türlü doku ve sistemi etkiler.[2] Uykunun vücudumuza etkileri ve hangi biyolojik amaçlar için gereksinim duyulduğunu anlamak kadar nasıl bir mekanizmaya sahip olduğunu ve hangi faktörlerin uyku kalitesine nasıl etki ettiğini anlamak da oldukça zordur. Uykunun kalitesini ve hatta süresini belirlemede, günlük yaşantımızda yaşadığımız olaylar, stres seviyesi gibi etkenlerin yer aldığını düşünebilirsiniz. Fakat uykumuzu belirleyen faktörler bu gibi çevresel koşullardan ibaret değil. Çoğu insan hangi saatlerde uyumanın veya bir sonraki günü verimli geçirebilmek için ne kadar uykuya ihtiyacı olduğunu bildiğini düşünebilir. Ancak bu eğilimlerin nedenleri biraz gizemlidir. Biyolojik varlığımızın temeli olan genlerimizin, vücudumuzun her işlevini kontrol ettiğini düşünürsek uykumuzu ve hatta rüyalarımızı da düzenlemede büyük rol oynayabileceğini söylesek abartmış olmayız.
Uykunun genlerimizin kontrolünde olduğu fikri ilk olarak 1930’larda yürütülen bir çalışma sonucunda ortaya çıkmıştır. Çalışmada, uykunun farklı evreleri sırasında beyin aktivitesinden dolayı yayılan karakteristik sinyallerin bireyden bireye farklılık göstermesine rağmen tamamen aynı DNA dizilimine sahip tek yumurta ikizlerinde yayılan dalgaların benzerliği ortaya çıkmıştır.[3] Ayrıca tek yumurta ikizleri için en verimli olan uyku saat aralıkları ve süresi çift yumurta ikizlerine göre daha fazla benzerlik göstermiştir.[4]
Uykuyu iki farklı yönden ele aldığımızda-saat aralıkları ve kalite/süresi- bu iki özelliğin, türler arasında korunmuş genetik mekanizmalar tarafından kontrol edildiğini söyleyebiliriz. İleri genetik ekranlar, spesifik genetik mutasyonlar, sinaptik sinyal ve uyarılabilirlikte genetik değişiklikler, mikro diziler ve diğer genetik manipülasyonlar uykunun altında yatan bu mekanizmaları belirlemede bilim insanlarına yardımcı olmaktadır. Meyve sineği (Drosophila melanogaster) ve zebra balığı (Danio rerio) dahil olmak üzere çeşitli genetik modeller, bilim insanlarının normal uyku ve uyku bozukluklarında yer alan moleküler mekanizmaları ve genetik varyantları belirlemelerine katkı sağlamaktadır. Temelde bu mekanizmalar tarafından kontrol edilen iki farklı olay olan sirkadiyen ritimler (circadian rhythms) ve homeostatik süreç (homeostatic drive) senkronize halinde çalışarak bireyden bireye farklılık gösteren uykuya dalma sürelerini, uykunun evrelerini ve ihtiyaç duyulan uyku miktarını düzenler.[5] Vücudun biyolojik saati olarak tanımlayabileceğimiz sirkadiyen ritimler, günün hangi saatlerinde daha fazla uyanık hissettiğimizi ve günün hangi saatlerinde uyumak istediğimiz belirler. Homeostatik süreç ise bir zamanlayıcı veya sayaç gibi davranarak uyanık kaldığımız süreye bağlı olarak vücudu uyumaya teşvik ederek uyku miktarının belirlenmesinde rol alır.[5] Kısacası, bir kişi ne kadar uzun süre uyanık kalırsa, Homeostatik zorlama sayesinde uyuma baskısını o kadar yüksek hisseder.
Yapılan bazı çalışmalarda sirkadiyen ritimde görev alan genlerin uyku zamanlamasını etkilediği kadar homeostatik düzenlenmede yer alıp uyku miktarının belirlenmesine yardımcı olduğu ortaya çıkmıştır. CLOCK, BMAL ve Cry gibi bazı temel sirkadiyen genlerdeki mutasyonlar uyku miktarında değişiklikler göstermiştir. Örnek olarak fareler üzerinde yapılan bir çalışmada mutant (bu genlerde mutasyona uğratılmış) farelerin ortalama 2 saat daha az uyuduğu saptanmıştır.[6] BMAL geni susturulmuş olan farelerin ise toplam uyku sürelerinde artışlar görülmüştür.[7,8] Genlerin , ne kadar uykuya ihtiyacımız olduğu ve uykuya geçiş saatleri hakkında önemli bir role sahip olduğu son çalışmalarla birlikte artık açıktır. Bilim insanları, nöronların uyarılabilirliğini kontrol eden genler ile sirkadiyen ritimlerimizi ve uykunun zamanlamasını etkileyen Per, tim ve Cry gibi "saat genleri" dahil olmak üzere uyku ve uyku bozuklukları ile ilgili çeşitli genleri tanımlayamaya devam etmektedir. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI), bazı insanların neden daha fazla uykuya ihtiyaç duyduğunu açıklayabilen bir grup gendeki farklılıkları araştırmak için bir çalışma yürüttü. Bu çalışmada insanın uyku aktivitelerinin kolaylıkla saptanabileceği bir model organizma olan meyve sineklerini 13 nesil yetiştirip her bireyin uyku aktiviteni incelediler. Bireyler arasında ayrım yapılabilecek iki kriter vardı. Günde üç saatten az uyuyanlar ve üç saatten fazla uyuyanlar. İki sinek grubu arasındaki genetik veriler karşılaştırılırken, uyku süresiyle ilişkili görünen 80 gende 126 farklılık ortaya çıkardılar.[9] Bu önemli çalışma insanların uyku aktivitelerini anlamada büyük bir adım olmuştur çünkü meyve sineğindeki uykuyu düzenleyen genler insan genomu üzerindeki aynı işleve sahip homolog genlere işaret eder.
Konunun uzmanlarından yetişkin bir insanın yeterli verimi alabilmesi için 8-10 saat uyuması gerektiğini sürekli duyarız. Ancak gerçek bu kadar kesin olmayabilir. Bazı insanların tamamen dinlenmiş hissetmek için daha fazla, bazılarının ise daha az uykuya ihtiyacı olduğunu söyleyebiliriz. San Francisco, California Üniversitesinden araştırmacılar, bir gece 4-6 veya daha az saat uyusalar bile enerjik ve iyi dinlenmiş hissedebilen bir ailenin tüm bireylerini incelemişler ve bu duruma ADRB1 genindeki bir mutasyonun sebep olabileceğini ortaya çıkarmışlardır.[11] İnsanların daha az uyumalarına sebep olan bu genetik varyant, kafeinin etki ettiği hedeflerden biri olan adenosin reseptörüdür.
Bu alanda şimdiye kadarki en geniş çaplı çalışma olarak Massachusetts Genel Hastanesi araştırmacıları, uyku süresiyle ilgili genleri tanımlamak için 446.000 kişinin tipik olarak aldıkları uyku miktarını raporlayıp DNA örneklerini incelemek için Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (Genome-wide association study) başlattılar. Elde edilen sonuçlar uyku süresi ile ilişkili 76 yeni gen bölgesini ortaya koydu. Sadece bir genetik varyant taşımak uyku süresini bir dakika etkiledi. Bununla birlikte, daha fazla sayıda varyant taşımanın, gecelik ortalama 22 ilave dakikaya kadar daha fazla uykuya sebep olduğu bulunmuştur.[10] Genom çapında ilişki diğer çalışmalarda, çeşitli kromozomlar üzerinde uyku bozukluklarına duyarlılığımızı artıran bölgeler tespit edilmiştir. Ayrıca, bazı uyku bozukluklarının kalıtsal olabileceği öne sürülmüştür.
Tüm bu bilgiler ışığında uyku özelliklerinin ve uyku ihtiyacımızın genlerimiz tarafından kontrol edildiğini söylesek yanlış olmaz. Peki, işin içine rüyalar girdiğinde genlerimizin rüyalarımıza da karıştığını söyleyebilir miyiz? Aslında bu sorunun cevabı, konuya hangi açıdan baktığımıza göre farklılık gösterir. Rüyalar uzun yıllardır psikoloji, fizyoloji ve nörobiyoloji gibi farklı bilim alanlarında merak edilip araştırma yapılan bir konu olmasına karşılık derin gizemini sürdürmektedir. Ancak son zamanlarda yapılan bazı çalışmalar rüyalara bilimsel bir bakış açısıyla yaklaşmamızı sağlıyor. Tipik bir uykuda, rüyaları yoğun olarak REM (rapid eye movement) evresinde görürüz. Genellikle uykuya daldıktan yaklaşık 90 dakika sonra gerçekleşen derin uyku olarak tanımlayabileceğimiz uykunun bu evresinde kas gevşemesi, göz hareketi, daha hızlı solunum ve artmış beyin aktivitesini içeren bir dizi fizyolojik değişiklik görülür ve beynimiz uyanık olduğumuz anlardaki kadar aktif bir şekilde çalışmaya başlar. Ancak rüyalar açısından elverişli olmasının asıl sebebi, REM uykusu sırasında beyin korteksine duyusal bilgi ve motor kontrol fonksiyonları için bir filtre görevi gören sinyaller gönderilmesidir. Ayrıca bu evre beynin bilgiyi hatta gün içerisinde hissettiğimiz duyguları işlemeye başlaması ve öğrenme, düşünme, hafıza gibi işlevlerin son derece açık konumda olması, neden çoğunlukla rüyalarımızı bu evrede gördüğümüzü anlamamızı kolaylaştırmaktadır. Bu sebeple uykunun son derece önemli olan REM evresi üzerinde çalışmalar uyku sürecinin yanında rüyalarımızla ilişki kurulabilecek bulgular ortaya çıkarmaya başlamıştır. Son zamanlarda fare modeli üzerinde yapılan bir çalışmada bilim insanlarının ileride ‘rüya genleri’ olarak adlandırılacağını öngördüğü iki farklı genin buluşu, bilim dünyasını rüyaları anlamadaki hedefine bir adım daha yaklaştırmıştır. Bu çalışmada, uykuda REM evresine geçmeyi sağlayan ve asetilkolin adı verilen nörotransmitter molekülün beyinde bağlanabildiği reseptörler üzerinde çalışılmış ve bu reseptöreleri kodlayan genlerin CRISPR yöntemiyle işlevini kaybetmesi sağlanmıştır. Bu reseptörlerden ikisi Chrm 1 and Chrm 3 olarak adlandırıla bu genlerin yokluğunda REM uykusuna geçişin mümkün olmadığı saptanmıştır (Şekil 1).[12]
Şekil 1: WT ve Mutant farelerde REM uyku süresi farklılığı
Çalışmanın araştırmacılarından olan Hiroki Ueda şu yorumu yapmıştır. ”Bu genlerin keşfi arka planındaki genetik mekanizmayı keşfederek REM uykusunun ve rüyaların paradoksal ve gizemli olan durumunu tanımlamamıza izin verir.”
Bu buluşun kalitesiz uyku ve bunun beraberinde yaşanan hem psikolojik hem de fiziksel hastalıkların tedavisinde bir anahtar konumunun olması yanı sıra REM evresinin karakteristik özelliği olan rüyaların altında yatan hücresel ve moleküler mekanizmaları incelemenin yolunu açar. Belki ileride gen manipülasyonları ile uykumuzun kalitesini, süresini değiştirebileceğimiz gibi rüyalarımızın da kendi kontrolümüz altında olmasını sağlayabiliriz.
Referanslar
1)Eugene, A. R., & Masiak, J. (2015). The Neuroprotective Aspects of Sleep. MEDtube science, 3(1), 35–40.
2)Allada R, Siegel JM. 2008. Unearthing the phylogenetic roots of sleep. Curr Biol 18: R670–R679. doi: 10.1016/j.cub.2008.06.033.
3)Anokhin A, Steinlein O, Fischer C, Mao Y, Vogt P, Schalt E, Vogel F. 1992. A genetic study of the human low-voltage electroencephalogram. Hum Genet 90: 99–112.
4)Dauvilliers Y, Maret S, Tafti M. 2005. Genetics of normal and pathological sleep in humans. Sleep Med Rev 9: 91–100
5)Crocker, A., & Sehgal, A. (2010). Genetic analysis of sleep.Genes & development, 24(12), 1220–1235. https://doi.org/10.1101/gad.1913110
6)Naylor E, Bergmann BM, Krauski K, Zee PC, Takahashi JS, Vitaterna MH, Turek FW. 2000. The circadian clock mutation alters sleep homeostasis in the mouse. J Neurosci 20: 8138–8143
7)Wisor JP, O’Hara BF, Terao A, Selby CP, Kilduff TS, Sancar A, Edgar DM, Franken P. 2002b. A role for cryptochromes in sleep regulation. BMC Neurosci 3: 20. doi: 10.1186/1471- 2202-3-20
8)Laposky A, Easton A, Dugovic C, Walisser J, Bradfield C, Turek F. 2005. Deletion of the mammalian circadian clock gene BMAL1/Mop3 alters baseline sleep architecture and the response to sleep deprivation. Sleep 28: 395–409
9)Harbison, S. T., Serrano Negron, Y. L., Hansen, N. F., & Lobell, A. S. (2017). Selection for long and short sleep duration in Drosophila melanogaster reveals the complex genetic network underlying natural variation in sleep. PLoS genetics, 13(12), e1007098. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007098
10)Dashti, H.S., Jones, S.E., Wood, A.R. et al. Genome-wide association study identifies genetic loci for self-reported habitual sleep duration supported by accelerometer-derived estimates. Nat Commun 10, 1100 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-08917-4
11)Shi, G., Xing, L., Wu, D., Bhattacharyya, B. J., Jones, C. R., McMahon, T., Chong, S., Chen, J. A., Coppola, G., Geschwind, D., Krystal, A., Ptáček, L. J., & Fu, Y. H. (2019). A Rare Mutation of β1-Adrenergic Receptor Affects Sleep/Wake Behaviors. Neuron, 103(6), 1044–1055.e7. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.07.026
12)Niwa, Y., Kanda, G. N., Yamada, R. G., Shi, S., Sunagawa, G. A., Ukai-Tadenuma, M., Fujishima, H., Matsumoto, N., Masumoto, K. H., Nagano, M., Kasukawa, T., Galloway, J., Perrin, D., Shigeyoshi, Y., Ukai, H., Kiyonari, H., Sumiyama, K., & Ueda, H. R. (2018). Muscarinic Acetylcholine Receptors Chrm1 and Chrm3 Are Essential for REM Sleep. Cell reports, 24(9), 2231–2247.e7. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.082