Glikojen Depolama Hastalığı Tip 1 (Von Gierke Hastalığı) Biyokimyasal Mekanizması ve Olası Tedaviler
Yağmur Kurumuş – İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü
Glikojen depo hastalığı, glikojen metabolizması yolunda spesifik enzim eksiklikleri olduğunda ortaya çıkan otozomal kalıtımsal resesif bir metabolik bozukluktur. İki alt tipi vardır bunlar GSD Ia ve GSD Ib'dir. GSD Ia, öncelikle karaciğer bağırsak ve böbrekte üretilen glikoz-6-fosfataz (G6Pase) eksikliğinden kaynaklanan bir hastalıktır.[1,6] Ayrıca bu enzim glikoz-6-fosfat molekülünü glikoz ve fosfata ayırmak için üretilit. Bu nedenle, glukoneojenez ve glikojenoliz mekanizmalarını etkiler.[1] GSD Ia 17q21chromozomundaki G6PC genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu mutasyon, glikoz-6-fosfataz enzimi üretimini etkiler.[6] GSD Ib hastası G6Pase enziminin normal aktivitesine sahiptir. Bununla birlikte, glikoz-6-fosfat molekülünün sitoplazmadan endoplazmik retikulum lümenine translokasyonu için gerekli olan glikoz-6-fosfat translocase (G6PT) eksikliğinden dolayı glikoneogenez ve glikogenoliz mekanizmaları sekteye uğrar.[6,7] GSD b 11q23.3 kromozomu üzerindeki SLC37A4 genindeki mutasyonlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Hastalığın patofizyolojisine baktığımızda G6Pase enzimi böbrek bağırsak ve karaciğerinde üretilir ve endoplazmik retikulum lümeninde aktifleşerek reaksiyon gerçekleştirir.[1,6] Ayrıca, G6PT enzimi glikoz-6-fosfat molekülünün sitoplazmadan endoplazmik retikulum lümenine translokasyonundan sorumludur. Bu iki enzim hem glukoneogenez hem de glikogenoliz yollarının son aşamasını katalize eder ve endojen glikoz üretimi için gereklidir.[1,6,7] Hipoglisemi laktik asidoz, hiperürisemi, hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiye yol açan enzim eksikliği kendini şişkin yanaklar, masif hepatomegali, büyüme geriliği, böbrek büyümesi, kusma, zayıf, yuvarlak bebek yüzü, çıkıntılı karın ve laktik asidemi hastaların ortak özellikleridir.[2,3] GSD Ib hastalarında kronik nötropeni nötrofiller ve monosit eksiklikleri gözlenir.[3] Bu enzimlerin eksikliği sonucunda substrat birikimigerçekleşir, bu nedenle, karaciğer böbrek ve bağırsakta glikoz ve yağ birikmesine neden olur. Hastalık genellikle 3 ila 4 aylıkken ortaya çıkar, ancak hastalıklar daha ileri yaştaki insanlarda da bulunmuştur. Bazı hasta semptomlarında yenidoğan döneminde görülebilir.[1] Nöbetlerin yanında belirtiler ve semptomlar 3 ila 6 aylıkken daha belirgindir. GSD Ib hastalarında nötropeni ve bağırsak mukozası ülserlerine bağlı tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar sık sık görülmektedir. Bazı asemptomatik hastalarda, genişlemiş bir karaciğer ve çıkıntılı şişkin bir karın görülebilir. Uzun süreli tedavi edilmeyen hastaların semptomları arasında gecikmiş ergenlik, böbrek hastalıkları, polikistik yumurtalıklar, kısa boy, osteoporoz, gut, malign transformasyon potansiyeli olan hepatik adenomlar, pankreatit ve anormal kognitif ve nöral aktivite gibi hastalıklar görülebilir.[1,6] Teşhis için belirli bir yaş ortalaması yada sınırlaması olmamasının yanında, teşhis için tam gen diziliminin taranması veya aynı durumlarda hastalığa sebep olan belirli mutasyonlar belirlenip, mutasyon analizi uygulanabilir veya quantitatif PCR, hedeflenen dizi analizleri, uzun menzilli PCR, karşılaştırmalı genomik hibridizasyon analizleri, multipleks ligasyona bağlı prob amplifikasyonu, enzim deneyileri kullanılabilir.[2,6] Moleküler genetik analizler sonuçsuz ise, karaciğer biyopsisi sırasında tanı için karaciğer enzimi G6Pase ve G6PT aktivitesi ölçülebilir. Karaciğer biyopsisi, hepatositlerin ve substrat birikimine baağlı lipit- glukoz vakuollerinin genişlemesini gösterecektir.[3] GSD I hastalığı nüfusa göre her 10000 kişide bir bulunabilmektedir. GSD Ia yüzde 80, GSD Ib ise bu GSD I hastalığının toplumda yüzde 20'si oranında görüldüğü belirlenmiştir. Özellikle hastalığın nüfüs ve bölgesel olarak araştırıldığında Yahudi nüfusunda hastlığın görülmesi, diğer ırklardahastalığın görülme oranı ile karşılaştırıldığında 5 kat daha fazladır.[1] Araştırmalar, G6Pase aktivitesinin eksikliğine neden olan R83C genindeki mutasyonunun Yahudilerde daha sık görüldüğünü göstermektedir. Bunun nedeni nüfus kısıtlamaları ve akraba evliliği gibi uygulamalardır.[8] Bu tarz bir hastlıkta beslenme çok önemlidir ve hastaların yaşam standartlarını iyileştirmek için hastaya diyet tedavisi uygulanır. Diyet ve yaşam değişikliği hipoglisemiyi azaltabilir. Büyüme sırasında kan şekeri kontrol edilmesi gereken bu hastalar için oruç tercih edilmez, daha çok 3 saat arayla sık sık küçük yemek periyotları şeklinde ve lifli kompleks karbonhidratlar tercih edilerek bir beslenme düzeni seçilmelidir.[1]
Kalorilerin yüzde 60-70'i karbonhidratlardan alınmalıdır ve düşük fruktoz-sükroz ile beslenilmelidir ayrıca sınırlayıcı miktarda olması şartıyla galaktoz-laktoz içerikli besinler önerilebilir, çünkü bu enzimin eksikliği fruktozun ve galaktozun glikoz-6-fosfata dönüştürülememesine neden olur. Gece boyunca atakların oluşmasını önlemek için her 3-4 saatte bir bebekler uyandırılmalı ve şekersiz, soya bazlı besinlerle beslenmelidirler.[1] Asidoz tedavisi için oral sitrat veya bikarbonat kullanılabilir bunun sonucunda ürolitiyazis ve nefrokalsinoz azaldıkça idrar alkalizasyonu meydana gelir. Gen terapisi, uzun süreli tedavi için başka bir seçenektir, ayrıca fare modellerinde tedavi incelenmektedir.[1] GSD I hastaları osteoporoz ve D vitamini eksikliği riski altındadır, bu nedenle D vitamini hasta tarafından dışardan alınmalıdır.
Sonuç olarak hastalığın tedavi edilmediğinde yaşam kalitesini düşüren önemli etkilerinin olduğunu görmekteyiz hastalıkla ilgili araştırmalar devam etmekle birlikte beslenme düzeni tedavide önemli rol oynamaktadır.
Referanslar
1) Parikh NS, Ahlawat R. Glycogen Storage Disease Type I (Von Gierke Disease) [Updated 2019 Jan 13]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534196/
2) Raza, M., Arif, F., Giyanwani, P. R., Azizullah, S., & Kumari, S. (2017). Dietary Therapy for Von Gierke’s Disease: A Case Report. Cureus, 9(8).
3) Yang Chou, J. (2001). The molecular basis of type 1 glycogen storage diseases. Current molecular medicine, 1(1), 25-44.
4) Grinshpun, A., Condiotti, R., Waddington, S. N., Peer, M., Zeig, E., Peretz, S., ... & Galun, E. (2010). Neonatal Gene Therapy of Glycogen Storage Disease Type Ia Using a Feline Immunodeficiency Virus–based Vector. Molecular Therapy, 18(9), 1592-1598.
5) Landau, D. J., Brooks, E. D., Perez-Pinera, P., Amarasekara, H., Mefferd, A., Li, S., ... & Koeberl, D. D. (2016). In vivo zinc finger nuclease-mediated targeted integration of a glucose-6-phosphatase transgene promotes survival in mice with glycogen storage disease type IA. Molecular Therapy, 24(4), 697-706.
6) Bali, D., Chen, Y., Austin, S., & Goldstein, J. (2020). Glycogen Storage Disease Type I. Retrieved 27 April 2020, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1312/
7) Froissart, R., Piraud, M., Boudjemline, A., Vianey-Saban, C., Petit, F., & Hubert-Buron, A. et al. (2020). Glucose-6-phosphatase deficiency. Retrieved 28 April 2020, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3118311/
8) Ekstein, J., Rubin, B., Anderson, S., Weinstein, D., Bach, G., & Abeliovich, D. et al. (2020). Mutation frequencies for glycogen storage disease Ia in the Ashkenazi Jewish population. Retrieved 28 April 2020, from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.30232