Hücre Ölümü ve Düzenlenme Mekanizmaları


Başak Toker - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Temel Bilimler Fakültesi, Gebze Teknik Üniversitesi


Apoptoz, hücre gelişimi ve onkojenik dönüşümün önlenmesi gibi çeşitli mekanizmalar için kritik bir süreçtir. Aynı zamanda Tip I programlı hücre ölümü olarak da adlandırılır. Tip II (otofaji) ve tip III (nekrotik) olmak üzere iki ana tip daha vardır. Programlanmış hücre ölümü, çok sayıda farklı patolojiye neden olabileceğinden sıkı bir şekilde kontrol edilmelidir. Hücreler, uygunsuz hücre ölümünü önlemek için çeşitli stratejiler geliştirmiştir. Bu hücre hayatta kalma stratejileri, ölümü önlemeye hizmet eden çok sayıda koordineli ve sistematik fizyolojik ve genetik değişikliği içerir [1].


Otofaji, gelişimin kritik dönemlerinde ve besin stresine yanıt olarak enerji kaynaklarının dengelenmesi için önemli olan kendi kendine bozunan bir süreçtir. Otofaji ayrıca, yanlış katlanmış veya kümelenmiş proteinlerin atılmasında, mitokondri, endoplazmik retikulum ve peroksizomlar gibi hasarlı organellerin temizlenmesinde ve ayrıca hücre içi patojenlerin ortadan kaldırılmasında önemli bir rol oynar. Bu nedenle, otofajinin genellikle bir hayatta kalma mekanizması olduğu düşünülmektedir [2].


Zararlı uyaranlarla karşılaşmanın bir sonucu olarak hücrelerde oluşan geri dönüşsüz hasar, her zaman hücre ölümüne yol açar. Bu tür zararlı uyarılar arasında enfeksiyöz ajanlar (bakteriler, virüsler, mantarlar, parazitler), oksijen yoksunluğ, ısı, radyasyon veya ultraviyole radyasyona maruz kalma gibi aşırı çevresel koşullar yer alır. Ortaya çıkan ölüm, nekroz olarak bilinir. Nekroz, bir hücre ölümü biçimi olarak neredeyse her zaman patolojik bir süreçle ilişkilidir [3]. Lizozimin kendisi, hücre ölümünü tetikleyebilecek proteazlar gibi lizozomal bileşenleri serbest bırakarak tip III programlanmış hücre ölümüne doğrudan katılabilir [4].


Apoptozun Düzenlenmesi


1. Apoptoz indüksiyonu


Apoptoz, normal veya patofizyolojik süreçler sırasında karşılaşılan çok çeşitli uyaranlarla indüklenebilir [5]. Örneğin, ölüm reseptörü agonistleri, kusurlu hücrelerin spesifik popülasyonlarında apoptozu tetiklemek için bağışıklık hücreleri tarafından kullanılabilir. Bunun tersine, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenen adrenerjik ve Anjiyotensin II (AngII) G-Protein Eşleşmiş Reseptörler (GPCR) için yüksek seviyelerde agonistler dahil olmak üzere artan nörohormonal uyarma, kalp ve iskelet kası hücrelerinde hücre ölümünü de tetikler.


Bazı durumlarda stres, Bax gibi pro-apoptotik Bcl-2 üyelerinin aktivasyonuna yol açar. Reaktif oksijen türleri de bu süreçte önemli bir rol oynar. Farklı uyaranlar, farklı ROS türlerinin üretimine yol açmakta ve bunlar, farklı tepkiler ortaya çıkarmaktadır. Mitokondriyal hasarın artması nedeniyle stres seviyeleri artar. Proteinler, lipidler ve mitokondrinin kendisi de dahil olmak üzere birçok hücresel bileşene zarar vererek apoptotik kademeyi uyardığı ve bu da muhtemelen apoptojenik faktörlerin daha fazla salınmasını kolaylaştırdığı görülmektedir. ROS gibi, sfingolipid seramid de kritik bir pro-apoptotik rol oynar.


Pro-apoptotik faktörlerin tanımlanmasındaki ve fonksiyonun atanmasındaki zorluk, aktivasyonu önleyen veya ROS, aktif Bax veya seramid seviyelerinde bir düşüşü destekleyen anti-apoptotik sekansların tanımlanmasıyla kolaylaştırılır. Örneğin, glutaredoksinler, peroksiredoksin, süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz gibi ROS temizleyicilerini kodlayan çok sayıda genin, Sphingomyelin Sentaz 1 (SMS1) kullanan seramidi kodlayan gen veya Bax inhibe edici protein Bcl-2'yi kodlayan genin aşırı ekspresyonu, birçok hücrede stres kaynaklı apoptozu önleyebilir. ROS ve seramide ek olarak, kalsiyum ve nükleotid 2p-Deoksiüridin 5p-Trifosfat (dUTP) gibi bir dizi başka hücre içi ikinci habercinin de apoptotik tepkileri tetiklediği gösterilmiştir. Bu nükleotid, DNA'ya yanlış eklendiğinde DNA hasarına ve hücre ölümüne neden olur [6].


2. Apoptozun Negatif Düzenlenmesi


Hücreler sürekli olarak çevrelerini gözlemler ve yaşamaya devam edip etmemeyi seçerler. Bir hücre apoptotik bir sinyalle karşılaştığında, bundan kaçınmak ister. Bu, pro ve anti-apoptotik makinelerin dengelenmesiyle elde edilir [7]. Hidrojen peroksit (H2O2), apoptozu indüklemek için yaygın olarak kullanılan bir ajandır. Maya hücreleri, hiç veya çok az hücre ölümüne neden olan maksimum dozajda H2O2'ye maruz bırakıldığında. Bu stres dozajında, hücreler aktif olarak hücre ölümüne direndikleri için apoptoza girmezler. Bu tür hafif apoptotik olmayan uyarıcılar, farklı anti-apoptotik proteinleri kodlayan bir dizi farklı genin düşük ekspresyon seviyelerine sahip hücrelerde apoptozu indükleyebilir [8]. Bu nedenle, anti-apoptotik genlerin yokluğu, ölümcül olmayan apoptozu indükleyen maddelere duyarlılığı artırır.


Otofaji ve Otofajik Ölüm


Otofaji, gelişimin kritik dönemlerinde ve besin stresine yanıt olarak enerji kaynaklarının dengelenmesi için önemli olan, kendi kendini parçalayan bir süreçtir [2]. Makromoleküler düzeyde, otofaji, hücresel bileşenlerin otofagozomlara yutulmasının oluşmasıyla başlar. Daha sonra otofagozomlar lizozomlarla bir araya gelerek oto fagolizozomlar oluştururlar, son olarak hücresel bozulma yeni hücresel içeriklerin sentezinde kullanılmak üzere veya hücrenin enerji ihtiyacı için kullanılmak üzere meydana gelir [9, 10].


Otofajik genlerin çoğu tümör baskılayıcı olduğundan ve çok sayıda diğerleri onkojen olarak hizmet ettiğinden, kanserde olduğu kadar nörolojik ve kardiyovasküler hastalıklarda da önemlidir. Tümör hücrelerinde artan otofaji bulunurken, bazal otofaji tümörlerin gelişimini engeller. Bu nedenle, otofajik inhibitörler kemoterapötik tedavilerin temelini oluşturur [6].


Nekrotik Ölüm


Zararlı uyaranlarla karşılaşmanın bir sonucu olarak hücrelerde geri dönüşü olmayan hasar, enfeksiyöz ajanları (bakteriler, virüsler, mantarlar, parazitler), oksijen yoksunluğu veya hipoksi ve ısı, radyasyon veya ultraviyole ışınlamaya maruz kalma gibi aşırı çevreyi içerir [3]. Aşırı sayıda apoptotik uyaran nekroza neden olur. Nekroptoz, tipik fizyolojik gelişim süreçlerinin bir özelliği olarak, genellikle sadece normal apoptotik yolun engellendiği hücrelerde meydana gelebilmesine rağmen, ana apoptotik yolun yetersiz olduğu durumlarda hücre intiharı için bir yedekleme sistemi olarak hizmet edebilir.


Klinik olarak nekroptoz, iskemiye maruz kalan tüm dokularda meydana gelir. Şiddetli iskeminin olduğu alan ölürken daha az iskemi apoptotik hücre ölümüne neden olur [11]. Nekroz inhibitörlerinin gelişmesinin inmeli hastalar üzerinde olumlu etkileri olacağı düşünülmektedir [6].






Referanslar


  1. J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer. 26 (1972) 239–57.

  2. D. Glick, S. Barth, K. F. Macleod. Autophagy: cellular and molecular mechanisms. The Journal of Pathology. 251 (2010) 3-12

  3. R. Adigun, H. Basit, J. Murray. Necrosis, Cell (Liquefactive, Coagulative, Caseous, Fat, Fibrinoid, and Gangrenous. StatPearls. 2019.

  4. P. Boya, G. Kroemer, Lysosomal membrane permeabilization in cell death, Oncogene 27 (2008) 6434–6451.

  5. A.H. Wyllie, “Where, o death, is thy sting?” a brief review of apoptosis biology, Mol. Neurobiol. 42 (2010) 4–9.

  6. L. Portt, G. Norman, C. Clapp, M. Greenwood, M. T. Greenwood. Anti-apoptosis an cell survival: A review. Biochemia et Biophysia Acta. (2011) 238-259.

  7. D.S. Ziegler, A.L. Kung, M.W. Kieran, Anti-apoptosis mechanisms in malignant gliomas, J. Clin. Oncol. 26 (2008) 493–500.

  8. D. Separovic, L. Semaan, A.L. Tarca, M.Y. Awad Maitah, K. Hanada, J. Bielawski, M. Villani, C. Luberto, Suppression of sphingomyelin synthase 1 by small interference RNA is associated with enhanced ceramide production and apoptosis after photodamage, Exp. Cell Res. 314 (2008) 1860–1868.

  9. G. Kroemer, B. Levine, Autophagic cell death: the story of a misnomer, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9 (2008) 1004–1010.

  10. R.A. Gottlieb, R.M. Mentzer, Autophagy during cardiac stress: joys and frustrations of autophagy, Annu. Rev. Physiol. 72 (2010) 45–59.

  11. P. Balakumar, A. Rohilla, M. Singh, Pre-conditioning and postconditioning to limit ischemia-reperfusion-induced myocardial injury: what could be the next footstep? Pharmacol. Res. 57 (2008) 403–412.

27 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör