Hücre Sinyalizasyonu ve Epigenetik
Nurhayat Kayar - Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
Hücreler, yalnızca dış ortamlarındaki değişikliklere değil, aynı zamanda ne zaman bölüneceklerini, öleceklerini veya belirli bir hücre kaderini elde edeceklerini belirlemek için gelişimsel ve farklılaşma ipuçlarına da hızlı ve kesin bir şekilde yanıt verebilmelidir. Sinyal iletim yolları, bu tür sinyallerin çoğunun belirli transkripsiyonel durumlara entegrasyonundan ve yorumlanmasından sorumludur. Bu durumlar, belirli lokuslarda transkripsiyonu aktive eden veya baskılayan kromatin yapısının modülasyonu ile elde edilir. Çok çeşitli sinyal iletim yollarının önceden tanımlanmış olmasına rağmen, sinyal iletimi ve bunun sonucunda kromatin yapısındaki ve dolayısıyla gen ekspresyonundaki değişiklikler arasındaki karışma hakkında çok daha az şey bilinmektedir. Burada, gelişim, farklılaşma ve hastalık gibi kritik süreçler sırasında kromatin ile ilişkili proteinler ve önemli sinyal iletim yolları arasındaki ilişkinin bazı örneklerini sunuyoruz. Transkripsiyonel programlar oluşturmak için sinyal yollarıyla beklenmedik etkileşimlere sahip olan çok çeşitli epigenetik mekanizmalar vardır. Ayrıca, sinyal yollarının epigenetik makinenin önemli bileşenlerini doğrudan etkilediği özel durumlar da vardır. Hücre sinyali ve epigenetik arasındaki ilişkinin analiz edilmesinin, bir hücrenin dış ve iç sinyallere yanıt olarak transkripsiyonel değişiklikleri indükleyebildiği karmaşık süreci anlamamıza yardımcı olacak gelecekteki gelişim için çok büyük bir alan olacağı öngörülebilir [1].
Dış uyaranlara hücre yanıtı, sitozol boyunca hareket eden ve nihai varış noktası olarak hücre çekirdeği ile birbirine bağlı sinyaller dizisinin entegrasyonunu ve aktivasyonunu gerektirir. Hücre-hücre etkileşimleri, ligandların diferansiyel kinetiği ve dolayısıyla farklı sinyal iletim basamakları, gen ifadesinin aktivasyonu veya bastırılması için bu ince ayar sinyallerinin yer değiştirmesi ve entegrasyonunda birleşir. Moleküler sinyallerin bu tür etkileşimi, hücreye mükemmel hassas gelişim ve farklılaşma programları ile başlama yeteneği verecektir. Daha az araştırılan ve ilgili olarak ortaya çıkan bir husus, bu sinyallerin belirli transkripsiyonel programların oluşturulmasına nasıl katkıda bulunduğu ve ayrıca bu programların hücre bölünmeleri yoluyla nasıl sürdürüldüğüdür. Bu tür sorular ve sinyal iletimi, hücre döngüsü kontrolü ve stres tepkisi gibi süreçlerin düzenleyici bir itici gücü olarak epigenetiğin genişlemesi temelinde, farklı bir perspektiften analiz edilmesi gereken tamamen yeni bir dönemle karşı karşıyayız. Burada, vizyonumuzu dış uyaran entegrasyonundan kromatin modifikasyonları yoluyla gen ekspresyonu düzenlemesine genişletmek amacıyla epigenetik süreçler ve bazı sinyal iletim yolları arasındaki ilişkinin bazı örneklerine odaklanıyoruz [1].
Kromatin Yapı ve Epigenetik Düzenleme
Genom, kromatin olarak bilinen karmaşık bir DNA-protein etkileşimleri dizisi halinde düzenlenmiştir. Kromatin yapısı, ökaryotik genom organizasyonunun temel seviyesini temsil eder. Bu tür bir organizasyonun DNA onarımı, DNA replikasyonu, rekombinasyon ve gen transkripsiyonu gibi çeşitli nükleer süreçler üzerinde derin etkileri vardır. Şaşırtıcı bir şekilde, hücre dışı ve hücre içi sinyallerin nasıl dönüştürüldüğü ve epigenetik bir yanıta nasıl çevrildiği hakkında çok az şey bilinmektedir. Epigenetik düzenleme, post-mitotik olarak ayrılabilen DNA dizisinde herhangi bir değişiklik olmaksızın gen ekspresyonunu etkileyen bir dizi süreci içerir.
Şekil 1: Memeli mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolları ve bazı aşağı akış hedefleri, transkripsiyon faktörlerine ve kromatin bileşenlerine doğru yaklaşır [1].
Tarihsel olarak, epigenetik terimi 1940'ların başında Conrad Waddington tarafından fenotipik değişiklikleri genetik varyasyonlar olmaksızın açıklamaya çalışırken ve aynı zamanda çevrenin nasıl bir fenotip verebileceğini anlamaya çalışırken önerildi. Epigenetik düzenlemenin histon translasyon sonrası modifikasyonları ve DNA metilasyonunu içerdiği genel olarak kabul edilir. Ancak epigenetik manzara bu iki önemli süreçten çok daha karmaşıktır[1].
Histon Post Transisyonel Modifikasyonel Modifikasyonlar Ve Epigenetik
Kromatin yapısının oluşmasını sağlayan temel bileşen, bir histon oktamer ve DNA'nın 146 baz çiftinden (bp) oluşan nükleozomdur. Belirli bir noktaya kadar, düzenleyici talimatlara yanıt olarak kromatin yapısının modülasyonunun, kromatin yapısının eşlik eden gevşemesi veya sıkıştırılması ile doğrudan histon translasyon sonrası modifikasyonları gerektirmesi beklenir. Belirli bir noktaya kadar, düzenleyici talimatlara yanıt olarak kromatin yapısının modülasyonunun, kromatin yapısının eşlik eden gevşemesi veya sıkıştırılması ile doğrudan histon translasyon sonrası modifikasyonlarını gerektirmesi beklenir. Bu tür kovalent modifikasyonlar esas olarak histonların N-terminal alanları boyunca meydana gelir ve asetilasyon/deasetilasyon, metilasyon ve daha yakın zamanda demetilasyon, fosforilasyon, ubikitinasyon, poli ADP-ribosilasyon gibi modifikasyonların bir kombinasyonunu içerir. Özellikle, genom çapındaki ölçekli çalışmalara dayalı olarak, genomun farklı alanlarını temsil eden histon işaretlerinin dağılımı hakkında iyi tanımlanmış bir fikir vardır [1].
DNA Metilasyonu Yoluyla Epigenetik Susturma
Tarihsel olarak, DNA metilasyonu en alakalı epigenetik süreçlerden biri olarak kabul edilmiştir. Epigenetik süreçlerin çeşitliliğine ve bunların karşılıklı bağımlılığına dayanarak, bu varsayım pek desteklenemez. Her durumda, DNA metilasyonu epigenetik susturma ile eş anlamlıdır ve diğerlerinin yanı sıra organizma gelişimi, X-kromozomu inaktivasyonu, damgalama, genom stabilitesi ve hücre farklılaşması ile ilgilidir [1].
Hücre Sinyalizasyonu ve Epigenetik Örnekleri
Kardiyovasküler Hastalıklar ve Epigenetik
Miyokard, %44 endotelyal hücre, %31 kardiyomiyosit, %10 fibroblast ve %6 hematopoietik kaynaklı hücrelerden oluşan hücre fraksiyonlarından oluşan çok hücreli bir organdır; Ancak kardiyomiyositler, miyokardiyal kütlenin büyük kısmını oluşturur. Farklı hücre tipleri arasındaki hücreler arası iletişim, normal kalp fonksiyonu için çok önemlidir. En iyi karakterize edilen etkileşimler endotel hücreleri ve kardiyomiyositler ve fibroblastlar ile kardiyomiyositler arasındaki etkileşimlerdir. Farklı sinyal yolları hakkındaki bilgimiz arttıkça, aynı zamanda kalpteki hücre içi iletişimin karmaşıklığının anlaşılması da belirginleşir. Ayrıca hücreler arası iletişim tek yönlü değil karşılıklıdır; farklı sinyal faktörleri de birbirleriyle etkileşir ve örtüşen sinyal yolları oluşturur. Spesifik bir sinyal yolunun aktivitesi, hastalık süreçlerinin yokluğu veya varlığı kadar gelişim aşamasına da bağlıdır. Son birkaç yılda, hücreler arası sinyalleşmede yer alan proteinlerin ekspresyonunun düzenlenmesinin sadece kanonik güçlendirici veya hızlandırıcı aktiviteye değil, aynı zamanda epigenetik düzenlemeye de bağlı olduğu da ortaya çıktı [2].
Psikiyatrik Bozukluklar ve Epigenetik
Psikiyatrik bozukluklar topluma giderek artan bir yük getirmektedir. Son on yılda epigenetik mekanizmaları psikiyatrik tedavide önemli efektörler olarak tanımlandılar. Gerçekten de gen düzenlemesinin temelinde yer alan epigenetik mekanizmalar, depresyon ve bağımlılık çalışmaları için ideal adaylar. Epigenetik mekanizmalar DNA'nın son derece karmaşık organizasyonu. Bu, öncelikle birçok histon türünü içerir. Histon modifikasyonlar ve DNA metilasyonu gibi nükleotid modifikasyonları ve hidroksimetilasyon. Depresyon karmaşık ve heterojen bir hastalıktır. Stresli yaşam olayları önemli bir depresyona yatkınlık faktörü. Bununla birlikte, belirli alt kümeleri tanımlamanın zorluğu depresyon, çoklu etiyolojilerinin net bir şekilde tanımlanmasını çok zorlaştırdı. Hayvan modeller, depresyonu incelemek için yararlı bir yaklaşım sunar. Nitekim, kronik gelişim nesnel olarak ölçme yeteneği ile birlikte son on yılda stres paradigmaları kemirgenlerde anhedoni ve stres duyarlılığı, sinir devrelerini netleştirmeye yardımcı oldu [3].
Bir hücre aynı zamanda bir organizma gibi düşünülebilir ancak bütüne bakıldığında farklı organlarda farklı hastalıklar doğmaktadır. Her doku hücresinde aktif olan gen kısımları farklı olduğundan farklı olan hücre sinyalizasyon mekanizmaları sayesinde sağlanan bütünlük bazen histon modifikasyonları ve DNA metilasyonu gibi epigenetik mekanizmalarla değişim yaşamaktadır. İletişim bozulunca farklı hastalıklar ortaya çıkmaktadır. Konu hakkında oldukça az şey bilinmektedir. Bu açıdan bakıldığında hücreler arası iletişimde epigenetik mekanizmaların önemi büyüktür. Gelecekte buna yönelik çalışmalar daha da artacaktır.
Referanslar
Arzate-Mejía, R. G., Valle-García, D., & Recillas-Targa, F. (2011). Signaling epigenetics: Novel insights on cell signaling and epigenetic regulation. IUBMB Life. https://doi.org/10.1002/iub.557
Segers, V. F. M., Gevaert, A. B., Boen, J. R. A., Van Craenenbroeck, E. M., & De Keulenaer, G. W. (2019). Epigenetic regulation of intercellular communication in the heart. In American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00038.2019
Peña, C. J., Bagot, R. C., Labonté, B., & Nestler, E. J. (2014). Epigenetic signaling in psychiatric disorders. In Journal of Molecular Biology. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2014.03.016