Hastalıkların Patogenezinde Endoplazmik Retikulum Stresinin Rolü
Tuğba Cici – İstanbul Teknik Üniversitesi, Executive MBA programı
Endoplazmik retikulum hücrede çok sayıda intraselüler fonksiyonun gerçekleştiği önemli bir organeldir.[1] Endoplazmik retikulum organeli proteinlerinin sentez edildiği ve taşındığı, proteinlerin doğru bir şekilde katlanma fonksiyonunun gerçekleştiği, lipid ve sterolün biyosentezinin gerçekleştiği, serbest kalsiyumun depo edildiği ve kalsiyum sinyalizasyonunda rol oynayan oldukça önemli bir organeldir.[1, 2] Endoplazmik retikulum organelinin içerdiği P450 proteinin ilaç metabolizmasında rol oynaması nedeniyle klinik önemi büyüktür. P450 proteininde meydana gelen değişiklikler çok sayıda soruna yola açabilmektedir.[3] Endoplazmik retikulum hücre iki farklı şekilde bulunabilmektedir. Dış yüzeyinde ribozom bulunan granüllü endoplazmik retikulum protein işlenmesinde görev almaktadır. Granülsüz endoplazmik retikulumlarda ise ribozom bulunmaz ve lipid metabolizmasında önemli rol oynamaktadırlar.[1, 4] Endoplazmik retikulumda protein akışının çok dikkatli bir şekilde ve hatasız gerçekleşmesi gereklidir. Eğer endoplamzik retikulumda protein akışında hatalar olursa ve proteinler doğru bir şekilde katlanamaz ise endoplazmik retikulum dengesi bozulur ve çeşitli mekanizmalar aracılığı ile endoplazmik retikulum stresi oluşur.[5, 6] Yapılan bilimsel araştırmalar endolazmik retikulum stresinin birçok hastalığın patogenzinde rol oynadığını göstermiştir.[7] Endoplazmik retikulum stresi ile ilişkisi olan hastalıklar arasında Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, bipolar bozukluklar, kalp damar hastalıkları,non-alkolik karaciğer hastalıkları, diyabet hastalığı, böbrek hastalığı, artrit, kanser ve Huntington's hastalığı gibi çok sayıda hastalık yer almaktadır.[8-13]
Endoplazmik retikulumda yer alan şaperonlar proteinlerin doğru katlanmasında görev alırlar ve aynı zamanda yanlış katlanmış proteinlerin belirlenmesini sağlarlar. Sadece doğru bir şekilde katlanmış proteinler golgi organeline geçiş sağlayabilir.[14] Golgi orgeneline taşınmış protein ya salgı ya da membran proteini olarak işlev görmektedir.[15] Yanlış katlanmış proteinler endoplazmik retikulum organeli içerisinde tutulur ve endoplazmik retikulum ilişkili degradasyon (ERAD) ile parçalanır. Endoplazmik retikulum ilişkili degradasyon sayesinde endoplazmik retikulum organelindeki dengenin korunması sağlanır. Endoplazmik retikulumdaki dengenin sağlanmasında rol oynayan bir başka önemli yolak da bir sinyal yolağı olan işlenmemiş protein yanıtıdır. Eğer bu sistemlerle endoplazmik retikulumda denge sağlanamazsa hücre apoptozise gider.[16-18]
Katlanmamış protein yanıtının amaçları [19, 20]:
Doğru fonksiyon göstermeyen hücreyi yok etmek
İşlem görmemiş protein birikimini engellemek
Endoplazmik retikulumun protein katlama kapasitesini arttırmak -Hücrenin kontrollü gelişimini sağlamak
Çok sayıda patofizyolojik koşul endoplazmik retikulum homeostazisini bozarak endoplazmik retikulum organelinin lümeninde katlanmamış protein yanıtının kronik aktivasyonuna sebep olabilmektedir.[21] Endoplazmik retikulum stresinin uzun süre devam etmesi endoplazmik retikulumda transmembran sensörleri aktive ederek katlanmamış protein yanıt sinyalinin başlamasına yol açar. Katlanmamış protein yanıt sinyali oksidatif stres, inflamasyon ve apoptotik yanıtı indüklemektedir.[22]
Endoplazmik retikulum stresine yol açan faktörler arasında redoks dengesizliği, kalsiyum düzeyindeki dengesizlikler, homosistein miktarı, hiperlipidemi, hipoksi, hipoglisemi, asidoz, termal değişiklikler ve viral infeksiyonlar yer almaktadır.[10]
Homosisteinin Endoplazmik Retikulum Stresini İndüklemesi
Hiperhomositeinemi özellikle kalp damar hastalığında önemli bir risk faktörüdür. Kalp damar hastalığı olanların yaklaşık %40’ında hiperhomosisteinemi görülmektedir. Hiperhomosisteineminin patolojik tablolara yol açmasına ilişkin çeşitli mekanizmalar açıklanmıştır. Homosistein uygulanan deneylerde, homosisteinin hücre hasarına yol açtığı görülmüştür. Araştırmalar homosisteinin endoplazmik retikulum organelinde hatalı protein katlanmasına yol açarak, katlanmamış protein yanıtını aktive ettiğini göstermiştir. Katlanmamış protein yanıtı endoplazmik retikulum stresiyle ilgili genlerin ekspresyonunda artışa yol açmaktadır. Endoplazmik retikulum stresiyle ilişkisi tespit edilen genler: GRP78/BiP ve GADD153. Homosistein intraselüler etki göstererek endoplazmik retikulumda hasarlara yol açarak hücre disfonksiyonuna sebep olmaktadır.[23]
Kurkumin, kanser ve endoplazmik retikulum stresi
Tiroid kanseri üzerine yapılan bir araştırmada kurkuminin endoplazmik retikulum stresi ilişkili apoptozis sayesinde kanser hücresinin büyümesini inhibe ettiği bildirilmiştir. Kurkumin, zerdeçalın içerisinde bulunan aktif komponenttir. Kurkumin antiinflamatuar, antioksidan, antiproliferatif ve antitümör özelliklerinin olan bir maddedir. Kurkuminin en önemli özelliklerinden biri de endoplazmik retikulum stres regülasyonunda rol oynamasıdır. Kurkumin ile ilgili yapılan bir araştırmada kurkuminin CD4+ T hücrelerinde mitokondriyal disfonksiyon ve endoplazmik retikulum stres aracılığı ile apoptotik hücre ölümünü indüklediği görülmüştür. Kurkuminin önemli özelliklerinden biri de metastası inhibe etmesidir.[24]
Sonuç olarak endoplazmik retikulum organelinde homeostazın sağlanması birçok hastalığının oluşma riskini azaltmaktadır. Hatalı katlanmış proteinler endoplazmik retikulumda veya sitozolde agregatlar oluşturur. Bu agregatların oldukça toksik olmasının Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, bipolar bozukluklar, kalp damar hastalıkları,non-alkolik karaciğer hastalıkları, diyabet hastalığı, böbrek hastalığı, artrit, kanser ve Huntington's hastalığı gibi çok sayıda hastalık ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Katlanmamış protein yanıtının farklı hücre çeşitlerinde ve farklı dokularda oluşturduğu mekanizmaların aydınlatılmasının çok sayıda hastalığın tedavisinde yeni yöntemlerin geliştirilmesine olanak sağlayacağı düşünülmektedir. Endoplazmik retikulum stresini modüle eden inflamatuar faktörlerin belirlenmesi ve mekanizmalarının aydınlatılması oldukça önem taşımaktadır. Endoplazmik retikulum stresinin giderilmesinde rol oynayacak ilaçların geliştirilebilmesi için, spesifik olarak katlanmamış protein yanıtının inflamatuar sinyali başlatan yolakların hedef alınması ve endoplazmik retikulum stresi tetikleyen inflamatuar faktörlerin bloke edilmesi önemlidir.
Referanslar
1. Biwer, L. A., & Isakson, B. E. (2017). Endoplasmic reticulum-mediated signalling in cellular microdomains. Acta physiologica (Oxford, England), 219(1), 162–175. https://doi.org/10.1111/apha.12675
2. Namba T. (2015). Regulation of endoplasmic reticulum functions. Aging, 7(11), 901–902. https://doi.org/10.18632/aging.100851
3. Brignac-Huber, L. M., Park, J. W., Reed, J. R., & Backes, W. L. (2016). Cytochrome P450 Organization and Function Are Modulated by Endoplasmic Reticulum Phospholipid Heterogeneity. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, 44(12), 1859–1866. https://doi.org/10.1124/dmd.115.068981
4. Chen, S., Novick, P., & Ferro-Novick, S. (2013). ER structure and function. Current opinion in cell biology, 25(4), 428–433. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2013.02.006
5. Schwarz, D. S., & Blower, M. D. (2016). The endoplasmic reticulum: structure, function and response to cellular signaling. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 73(1), 79–94. https://doi.org/10.1007/s00018-015-2052-6
6. Braakman, I., & Hebert, D. N. (2013). Protein folding in the endoplasmic reticulum. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 5(5), a013201. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a013201
7. Ozcan, L., & Tabas, I. (2012). Role of endoplasmic reticulum stress in metabolic disease and other disorders. Annual review of medicine, 63, 317–328. https://doi.org/10.1146/annurev-med-043010-144749
8. Meier, S., Bell, M., Lyons, D. N., Ingram, A., Chen, J., Gensel, J. C., Zhu, H., Nelson, P. T., & Abisambra, J. F. (2015). Identification of Novel Tau Interactions with Endoplasmic Reticulum Proteins in Alzheimer's Disease Brain. Journal of Alzheimer's disease : JAD, 48(3), 687–702. https://doi.org/10.3233/JAD-150298
9. Boden, G., Duan, X., Homko, C., Molina, E. J., Song, W., Perez, O., Cheung, P., & Merali, S. (2008). Increase in endoplasmic reticulum stress-related proteins and genes in adipose tissue of obese, insulin-resistant individuals. Diabetes, 57(9), 2438–2444. https://doi.org/10.2337/db08-0604
10. Hong, J., Kim, K., Kim, J. H., & Park, Y. (2017). The Role of Endoplasmic Reticulum Stress in Cardiovascular Disease and Exercise. International journal of vascular medicine, 2017, 2049217. https://doi.org/10.1155/2017/2049217
11. Kammoun, H. L., Chabanon, H., Hainault, I., Luquet, S., Magnan, C., Koike, T., Ferré, P., & Foufelle, F. (2009). GRP78 expression inhibits insulin and ER stress- induced SREBP-1c activation and reduces hepatic steatosis in mice. The Journal of clinical investigation, 119(5), 1201–1215. https://doi.org/10.1172/JCI37007
12. Carrasco, D. R., Sukhdeo, K., Protopopova, M., Sinha, R., Enos, M., Carrasco, D. E., Zheng, M., Mani, M., Henderson, J., Pinkus, G. S., Munshi, N., Horner, J., Ivanova, E. V., Protopopov, A., Anderson, K. C., Tonon, G., & DePinho, R. A. (2007). The differentiation and stress response factor XBP-1 drives multiple myeloma pathogenesis. Cancer cell, 11(4), 349–360. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2007.02.015
13. Park, Y. J., Yoo, S. A., & Kim, W. U. (2014). Role of endoplasmic reticulum stress in rheumatoid arthritis pathogenesis. Journal of Korean medical science, 29(1), 2–11. https://doi.org/10.3346/jkms.2014.29.1.2
14. Graner, M. W., Lillehei, K. O., & Katsanis, E. (2015). Endoplasmic reticulum chaperones and their roles in the immunogenicity of cancer vaccines. Frontiers in oncology, 4, 379. https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00379
15. Smirle, J., Au, C. E., Jain, M., Dejgaard, K., Nilsson, T., & Bergeron, J. (2013). Cell biology of the endoplasmic reticulum and the Golgi apparatus through proteomics. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 5(1), a015073. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a015073
16. Qi, L., Tsai, B., & Arvan, P. (2017). New Insights into the Physiological Role of Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation. Trends in cell biology, 27(6), 430–440. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2016.12.002
17. Tcherpakov, M., Delaunay, A., Toth, J., Kadoya, T., Petroski, M. D., & Ronai, Z. A. (2009). Regulation of endoplasmic reticulum-associated degradation by RNF5- dependent ubiquitination of JNK-associated membrane protein (JAMP). The Journal
of biological chemistry, 284(18), 12099–12109. https://doi.org/10.1074/jbc.M808222200
18. Ruggiano, A., Foresti, O., & Carvalho, P. (2014). Quality control: ER-associated degradation: protein quality control and beyond. The Journal of cell biology, 204(6), 869–879. https://doi.org/10.1083/jcb.201312042
19. Bravo, R., Parra, V., Gatica, D., Rodriguez, A. E., Torrealba, N., Paredes, F., Wang, Z. V., Zorzano, A., Hill, J. A., Jaimovich, E., Quest, A. F., & Lavandero, S. (2013). Endoplasmic reticulum and the unfolded protein response: dynamics and metabolic integration. International review of cell and molecular biology, 301, 215–290. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-407704-1.00005-1
20. Remondelli, P., & Renna, M. (2017). The Endoplasmic Reticulum Unfolded Protein Response in Neurodegenerative Disorders and Its Potential Therapeutic Significance. Frontiers in molecular neuroscience, 10, 187. https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00187
21. Guzel, E., Arlier, S., Guzeloglu-Kayisli, O., Tabak, M. S., Ekiz, T., Semerci, N., Larsen, K., Schatz, F., Lockwood, C. J., & Kayisli, U. A. (2017). Endoplasmic
Reticulum Stress and Homeostasis in Reproductive Physiology and Pathology. International journal of molecular sciences, 18(4), 792. https://doi.org/10.3390/ijms18040792
22.Chen, Y., & Brandizzi, F. (2013). IRE1: ER stress sensor and cell fate executor. Trends in cell biology, 23(11), 547–555. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2013.06.005
23. Werstuck, G. H., Lentz, S. R., Dayal, S., Hossain, G. S., Sood, S. K., Shi, Y. Y., Zhou, J., Maeda, N., Krisans, S. K., Malinow, M. R., & Austin, R. C. (2001). Homocysteine- induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways.The Journal of clinical investigation,107(10), 1263–1273. https://doi.org/10.1172/JCI11596
24.Zhang, L., Cheng, X., Xu, S., Bao, J., & Yu, H. (2018). Curcumin induces endoplasmic reticulum stress-associated apoptosis in human papillary thyroid carcinoma BCPAP cells via disruption of intracellular calcium homeostasis. Medicine, 97
https://doi.org/10.1097/MD.0000000000011095
(24), e11095.