top of page
beyaz logo.png

Hastalıklarda Ribozom Biyogenezi

Tuğba Cici – Leoxygen Biyoteknoloji Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi, Kurucu


Ribozomlar, protein sentezi mekanizmasının temel bileşenleridir. Ribozom biyogenez süreci iyi organize edilmiş ve sıkı bir şekilde düzenlenmiştir. Son araştırmalar, ribozomal proteinlerin, hücre proliferasyonu, farklılaşması, apoptoz, DNA onarımı ve diğer hücresel süreçlerde yer alan ekstraribozomal fonksiyonlara sahip olduğunu göstermiştir. Ribozomal proteinlerin işlev bozukluğu hematolojik, metabolik ve kardiyovasküler hastalıkların ve kanserin gelişimi ve ilerlemesi ile ilişkilendirilmiştir. Ribozom, mRNA'yı proteine ​​çeviren çok birimli bir komplekstir. Myc, mTORC1 ve kodlamayan RNA sinyal yolları ribozom biyogenezini ve protein sentezini kontrol etmek için RNA polimerazları ve ribozom proteinleri ile birlikte çalışan birincil aracılardır. mTORC1'in aktivasyonu, normal fetal büyüme ve gelişme ve doğumdan sonra doku rejenerasyonu için gereklidir. Myc, kontrolsüz kanser hücresi büyümesine yol açan RNA Pol II aktivitesini artırarak kanser gelişiminde yer alır [1, 2].


Ribozom biyogenezindeki, translasyonundaki ve ribozomal proteinlerdeki mutasyonlar da dahil olmak üzere ribozomal proteinlerin işlevlerindeki kusurlar, ribozomopatiler olarak adlandırılan çok çeşitli insan konjenital bozukluklarıyla ilişkilendirilmiştir. Ribozomopatiler, dokuya özgü fenotipik anormallikler ve ilerleyen yaşlarda daha yüksek kanser riski ile karakterize edilmiştir. Çoklu tümör tiplerinde riboomal proteinlerdeki somatik mutasyonlar, ribozomal kusurlar ve kanser arasındaki bağlantıları güçlendirmektedir[3].


Ribozomun birincil işlevi, şablon olarak mRNA kullanarak amino asitlerle proteinleri sentezlemektir. Araştırmalar ribozomun protein sentezi hızını etkilediğini ve hücre çoğalması, farklılaşması, apoptoz ve transformasyonunda rol oynadığını göstermiştir. Ribozom anormal olduğunda, hücre kaderini ciddi şekilde etkileyerek COVID-19 virüs enfeksiyonu, bakteriyel direnç, kardiyovasküler hastalıklar, kan hastalıkları, nörodejeneratif hastalıklar ve kanser gibi çeşitli ribozomla ilişkili hastalıklara neden olabilmektedir[1].


Ökaryotik ribozom, translasyonel olarak aktif 80S ribozomu oluşturmak için birleşen 40S ve 60S alt birimlerinden oluşmaktadır. Bu işlem, 4 ribozomal RNA'nın (rRNA), yaklaşık 80 çekirdek ribozomal proteinin, 150'den fazla ilişkili proteinin ve yaklaşık 70 küçük nükleolar RNA'nın (snoRNA) koordineli sentezini gerektirmektedir. 40S alt birimi 18S rRNA'yı ve 60S alt birimi şunları içermekte: 28S, 5.8S ve 5S rRNA'lar. 40S alt birimi haberci RNA'yı (mRNA) tanımaktan ve bağlamaktan sorumludur. 60S alt birimi peptit bağları oluşturmaktır. Bu nedenle, ribozom "protein sentez fabrikası" olarak bilimektedir[1, 4].



Myc, anormal ribozom biyogenezinde yer alan proto-onkogenlerden biridir. Myc'nin neden olduğu nükleer boyutta ve miktarda anormal bir artış çoğu kanserde görülebilmektedir. Myc esas olarak ribozom biyogenezini düzenlemektedir[1].


Son araştırmalar mikroRNA'lar (miRNA'lar), uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar) ve dairesel RNA'lar (circRNA'lar) gibi kodlamayan RNA'ların ribozom biyogenezinin düzenlenmesinde rol oynadığını göstermiştir[1].


miRNA'lar, mRNA stabilitesini düzenleyen bir tür kısa kodlamyan RNA'dır. miRNA'ların deregülasyonu, miyelodisplastik sendrom (MDS) ve Diamond-Blackfan anemisinin (DBA) gelişmesinde rol oynamaktadır[1].


Virüsler, verimli replikasyon elde etmek için konakçı hücrelerdeki translasyonel makineyi kullanmaktadır. Son araştırmalar, ribozom biyogenezini ve işlevlerini hedeflemenin viral enfeksiyonu kontrol etmek için potansiyel yeni bir yaklaşım olduğunu öne sürmektedir.

Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) pandemisine şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) neden olmaktadır. SARS-CoV-2, konakçı hücrelerde ribozom biyogenezini çoklu yollarla düzenlemektedir. SARS-CoV-2 enfeksiyonunun ribozom biyogenezini etkilediği ve immün kaçışa ve viral replikasyona yol açtığı gösterilmiştir[1].


Bakteriyel ribozom, 3 rRNA ve 54 ribozomal protein dahil olmak üzere bir 30S küçük alt birimi ve bir 50S büyük alt birimi içermektedir. Tetrasiklin, bakteriyel protein sentezini bloke eden geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. 30S ribozom alt birimine bağlanır ve aminoasil-tRNA'nın ribozom A bölgesine bağlanmasını önler. İlaca dirençli bakterilerin ortaya çıkması nedeniyle, ikinci (doksisiklin) ve üçüncü nesil (glisilsiklinler) tetrasiklinler üretildi. Glisilsiklin antibiyotik tetrasikline benzer bir etki mekanizmasına sahiptir ancak 30S ribozoma afinitesi yüksektir. Bu nedenle bakteri protein sentezini daha verimli bir şekilde bloke etmektedir[1].


Araştırmalar mTORC1’in; rRNA'nın sentezi, ribozom proteinleri ve rRNA öncüllerinin işlenmesi dahil olmak üzere ribozom biyogenezinde birçok adımda yer aldığını göstermiştir. Myc aşırı ekspresyonu, ribozom biyogenezini arttırır ve kanser hücresi büyümesinde rol oynar. Ribozom biyogenezinin uzun kodlamayan RNA aracılı azalması, nörodejeneratif hastalıklara neden olabilir. MiRNA'ların deregülasyonu, kan hastalıklarının gelişmesiyle ilişkili olabilmektedir. Bu nedenle ribozom biyogenezi, nörodejeneratif ve kan bozukluklarının tedavisi için potansiyel bir yol olarak görülmektedir[1].


2020'de Dünya Sağlık Örgütü, kardiyovasküler hastalıkların neden olduğu ölüm oranının, tümörler ve diğer hastalıkların neden olduğundan önemli ölçüde daha yüksek olduğunu ilan etmiştir. Birçok çalışma, ribozom disfonksiyonunun çeşitli kardiyovasküler hastalıkları tetiklediğine işaret etmiştir[1].


Yaşlanma zaman içinde hücresel, doku ve organ fonksiyonlarının dejenerasyonu ile karakterize edilen karmaşık, çok faktörlü ve geri döndürülemez bir biyolojik süreçtir. Yaşlanmanın çeşitli moleküler mekanizmaları arasında, protein sentezi hızının ve ribozomların işlevinin bozulması önemli bir rol oynar[1].


Araştırmalar sinir sistemi hastalıklarının çoğunun anormal protein sentezinden kaynaklandığını ve ribozom disfonksiyonunun nöronların ve glial hücrelerin homeostazını bozduğunu göstermiştir. Alzheimer hastalığı, kronik ve ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Alzheimer hastalığının patolojik mekanizmaları arasında serebral korteksteki ribozom disfonksiyonunun önemli olduğu kabul edilmektedir. Araştırmalar erken Alzheimer hastalarında 5.8S ve 5S rRNA protein seviyelerinin önemli ölçüde azaldığını bulmuştur. Bu da Alheimer hastalarının rRNA işleme ve olgunlaşmasını etkilediğini düşündürmektedir[1].


Parkinson hastalığı yaşa bağlı nörodejeneratif bir hastalıktır. Azalmış rRNA sentezi ve nükleolar hacimdeki değişiklikler, yaşlıların fizyolojik özellikleridir. Yaşlanma ise Parkinson hastalığı için başlıca risk faktörüdür. Artan araştırmalar, düzensiz ribozom biyogenezinin yaşlanma ve nörodejeneratif hastalıklarda rol oynadığını göstermektedir[1].


Çoklu onkojenik sinyal yolları, kanser hücrelerinde gelişmiş ribozom biyogenezine ve protein sentezine katkıda bulunur. Böylece, ribozom biyogenezi potansiyel bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmaktadır. Ribozom biyogenezi, kanser büyümesinde ve metastazında önemli bir rol oynamaktadır. Ribozom hedefli tedavinin geliştirilmesini ortaya çıkarmaktadır. Gelecekteki çalışmaların, mikroçevrenin ve ribozom heterojenliğinin ilaç direncinin gelişimi üzerindeki etkisine odaklanması gerektiğini bildirmiştir[1].


Kemik iliği hematopoietik hücrelerinin hızlı yenilenmesi nedeniyle ribozom biyogenezi bu sürece dahil olmaktadır. Bu nedenle kan sistemi ribozom disfonksiyonuna karşı daha savunmasızdır. Bazı kan hastalıklarının ribozom disfonksiyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ribozom disfonksiyonu, kan hastalıklarının patolojik sürecinde yer aldığı için ribozom biyogenezi ve ilgili sinyal yolları arasındaki karmaşık etkileşimlerin derinlemesine araştırılması hastalıklar için yeni bir tedavi sağlayacaktır[1].


Ribozom, evrimsel olarak korunmuş bir protein sentez makinesidir. Ribozom biyogenezi, ribozom homeostazını sağlamaktadır. Spesifik hastalıkların tedavisine ulaşmak için ribozom biyogenezinin farklı adımları hedeflenebilir. Gelecekte ciddi yan etkilere neden olmadan etkili olan uygun dozda ribozom biyogenez tabanlı tedavi bulunması oldukça önemlidir. Yeni terapötik hedefleri belirlemek için ilaç direncinin altında yatan mekanizmaların daha derinlemesine bir analizine ihtiyaç vardır. Teknolojik gelişmeler, ribozom biyogenezinin birçok yönüne yeni bir kapı açmıştır. Polizom profili oluşturma, ribozom sekansı, kriyo-elektron mikroskobu ve ribozom afinite saflaştırmasını gibi birçok yeni teknoloji ribozom morfolojisini, yapısını, translokasyonunu doğru bir şekilde değerlendirebilir. Örneğin belirli hastalıkları olan hastaların plazmasında anormal şekilde eksprese edilen proteinler, ribozom sekans teknolojisi aracılığıyla bulunabilmektedir[1]. Ribozomal proteinler ve ribozom biyogenezi için gerekli olan diğer birçok faktör (rRNA işleme, alt birimlerin birleştirilmesi, sitoplazmaya eksport) ribozomopatilerde etkilenebilmektedir. Tüm hücre tiplerinde ribozomlara ihtiyaç duyulmasına rağmen, bu hastalıklar esas olarak dokuya özgü bozukluklara neden olur. Ribozomopati tipine ve patojenitesine bağlı olarak birçok potansiyel terapötik hedef geliştirilmesi oldukça önem taşımaktadır.




Referanslar

  1. Jiao, L., Liu, Y., Yu, X. Y., Pan, X., Zhang, Y., Tu, J., Song, Y. H., & Li, Y. (2023). Ribosome biogenesis in disease: new players and therapeutic targets. Signal transduction and targeted therapy, 8(1), 15. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01285-4

  2. Wang, W., Nag, S., Zhang, X., Wang, M. H., Wang, H., Zhou, J., & Zhang, R. (2015). Ribosomal proteins and human diseases: pathogenesis, molecular mechanisms, and therapeutic implications. Medicinal research reviews, 35(2), 225–285. https://doi.org/10.1002/med.21327

  3. Kang, J., Brajanovski, N., Chan, K. T., Xuan, J., Pearson, R. B., & Sanij, E. (2021). Ribosomal proteins and human diseases: molecular mechanisms and targeted therapy. Signal transduction and targeted therapy, 6(1), 323. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00728-8

  4. Narla, A., & Ebert, B. L. (2010). Ribosomopathies: human disorders of ribosome dysfunction. Blood, 115(16), 3196–3205. https://doi.org/10.1182/blood-2009-10-178129


134 görüntüleme0 yorum

Son Yazılar

Hepsini Gör
bottom of page