Hepatit B Virüsü Ve Enfeksiyonları


Başak YERLİ, Sakarya Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hepatit B Virüsü


Hepatit B Hepadnaviridae ailesinde yer alan 42 nm boyutunda zarflı DNA virusudür. Doğal konağı insandır, ailenin diğer üyeleri içinde insanlarda infeksiyon oluşturan tek türdür. Nonsitopatik bir virustür, immün sistem aracılı doku hasarına ve hepatosit ölümüne neden olabilir.1


Akut ve kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinom gibi ciddi hastalık ve komplikasyonlara yol açan hepatit B virusu (HBV) dünyada yüz milyonlarca insanı etkilemekte olan önemli bir toplum sağlığı sorunudur.2


Dünyada her yıl yaklaşık bir milyon kişinin HBV enfeksiyonu nedeniyle öldüğü, ülkemizde üç buçuk milyon HBV ile enfekte insanın bulunduğu bildirilmektedir. 2,3


Akut enfeksiyon sırasında, hastalar subklinik veya anikterik hepatit, ikterik hepatit veya daha az yaygın olarak fulminan hepatit olabilir.


İlk belirtiler spesifik değildir ve anoreksiya, bulantı, kusma, karın ağrısı ve sarılık içerebilir. Şiddetli karaciğer hasarı durumunda, hastalar sarılık, hepatik ensefalopati, asit, özofagus varislerine sekonder gastrointestinal kanama, koagülopati veya enfeksiyon gelişebilir.4


Tanı, şüpheli belirti ve bulguları ve viral hepatit için ilişkili risk faktörleri olan hastalarda seroloji kan testlerine dayanmaktadır.4


Hepatit B Virus enfeksiyonu geçiren erişkin hastaların yaklaşık %10’unda HBsAg kaybolmayarak kişiyi HBV taşıyıcısı haline getirir. Bu durumda hastalar reaktivasyon, süperenfeksiyon, kronikleşme ve primer karaciğer karsinomu gelişimi riski altındadırlar.5,6,


Etiyoloj


Hepatit B enfeksiyonu için başlıca bulaşma yolları aşağıdaki gibidir:


1. Horizontal iletim: HBV'nin cinsel temas veya mukozal yüzey teması yoluyla iletimini içerir. Korunmasız seks ve enjeksiyon ilacı kullanımı, düşük ila orta yaygınlık alanlarında başlıca bulaş yoludur.8


2. Vertikal bulaşma: Dikey bulaşma virüsün anneden yenidoğana perinatal bulaşmasını içerir.9


Epidemiyoloji


HBV enfeksiyonu, kronik bir duruma ilerleme potansiyeline sahiptir ve bu nedenle ilişkili morbidite ve mortalite için küresel bir halk sağlığı tehdidi olarak ortaya çıkar. Hepatit B aşıları mevcut olmakla birlikte, sağlık hizmetlerine sınırlı erişim ve uygun sağlık eğitimi eksikliği, hepatit B'nin yaygınlığının artmasına katkıda bulunmaktadır.4


Dünya çapında istatistikler:


Dünya nüfusunun 350-400 milyonu kronik hepatit B'ye sahiptir.10


Bazı coğrafi bölgeler daha yaygındır: Hint alt kıtası, Sahra altı Afrika ve Orta Asya4 Hepatit B'nin 10 genotipi (A-J) tanımlanmıştır.11


HBV enfeksiyonu için yüksek riskli gruplar arasında intravenöz uyuşturucu kullanıcıları, enfekte annelerden doğan bebekler, diğer erkeklerle cinsel ilişkiye giren erkekler, hemodiyaliz hastaları (ve işçiler), sağlık çalışanları, kronik HBV'li bilinen hastaların ev içi bağlantıları yer alır. Global HBV hastalık yükünün çoğunluğu öncelikle dikey bulaşma yoluyla gerçekleşir.4


HBV Replikasyonu

Patofizyoloji


Hepatit B virüsü, perkütan aşılama yoluyla veya enfeksiyöz vücut sıvılarıyla mukozal maruziyet yoluyla bulaşır. Oral fekal bulaşma mümkündür ancak oldukça nadirdir. HBV enfeksiyonunun kuluçka süresi tipik olarak 30 ila 180 gün arasındadır ve immünokompetan hastalarda iyileşme yaygın olmakla birlikte, serolojik olarak altı aydan daha uzun bir süre HBsAg varlığı olarak tanımlanan kronik bir duruma geçebilir. HBsAg kan teması veya vücut salgıları yoluyla bulaşır ve HBsAg pozitif hastalarla yakın teması olan kişilerde hepatit B alma riski oldukça yüksektir.4



Akut B virüsü hepatitinde (HBV), klinik tabloda tanı için gerekli temel indikatörler:


Aminotransferazların anlamlı artışı, HBsAg, HBeAg ve anti-HBc IgM pozitiflikleri, karaciğerde nekroinflamatuvar hasar.


İyileşmede bu indikatörler diğerleri ile yer değiştirirler:


Aminotransferazların normale dönmesi, HBsAg ve HBe-Ag’nin kaybolması, anti-HBs ve anti-HBe pozitiflikleri, anti-HBc IgG dominansı ve karaciğerdeki inflamasyonun gerilemesi


HBV’de karaciğer hasarının esas itibarı ile immünolojik mekanizmalara dayalı olduğu düşünülür.12,13 Histopatolojik olarak karaciğerdeki inflamatuvar hücreleri, çoğunlukla lezyon çevresinde yer alan T lenfositlerinin oluşturması ve bazı kronik B virüsü taşıyıcılarında, yıllarca organik ve fonksiyonel bir karaciğer hasarının ortaya çıkmayışı bu görüşü destekler.13


Hepatit B virüsünün (HBV) doğrudan sitopatik etki göstermediği kabul edilir. (Transplantlı hastalarda rejeksiyonu önlemek için aşırı immün süpresyon uygulanması durumunda olduğu gibi, HBV nadiren doğrudan sitopatik etki ile de karaciğer hasarı oluşturabilir).12


Karaciğerdeki inflamasyonun erken döneminde, doğal öldürücü (NK) hücrelerin ve müteakiben sitotoksik T hücrelerinin yer alması, hepatosit yüzeylerinde viral antijenler (HBeAg, HBcAg ve HBsAg) ile MHC klas-1 moleküllerinin ekspresyonu, birlikte elede alındıklarında, infekte hücrelerin, sitotoksik T hücrelerinin litik etkisi için hedef oluşturabileceklerini düşündürür.12,13,14


Bu tepki, karaciğer hasarı ile ortaya çıkan hastalığın nedeni olduğu kadar, sonunda, infekte hücrelerin lizisi ile virüsün konaktan eliminasyonunun da koşuludur. Akut hastalık tablosunun ve şifanın, büyük ölçüde, konağın uygun NK ve T hücre cevaplarına bağlı olarak geliştiği söylenebilir.15,16


HBV’nin ortadan kaldırılmasında sellüler immün cevap çok önemlidir ve viral antijenlerin T hücrelerine sunulmasında bazı özel MHC moleküllerinin önemi olabileceği üzerinde durulmaktadır.17


Deneysel çalışmalar, fülminan hepatitte, HBV antijeni için spesifik sitotoksik T hücrelerinin, apoptozis yoluyla hepatositleri sitolize uğratabileceğini düşündürmektedir. Aktive sitotoksik T hücrelerinde Fas ligandının (FasL) eksprese ettiği gösterilmiştir. Bu durumda, HBV ile transforme hepatositlerin yüzeyinde MHC ile kompleks yapmış viral antijenlerin aktive T hücrelerine sunulmasının, hepatositlerin yüzeyinde eksprese eden Fas antijeni ile T hücre yüzeyinde FasL’nin köprülenmesini ve böylece apoptozisi indüklediği sanılmakadır.18


Diğer taraftan, HBV’nin prekor/kor bölgesinde-ki mutasyonlarla oluşan HBeAg negatif varyantların fülminan hepatite sıklıkla neden oldukları raporlanmaktadır.19,20,21 Bu varyantların hızlı progresyon gösteren kronik hepatitlerin de nedeni oldukları gösterilmiştir.19,22,24 Prekor mutantlarının hastalığın gravitesini nasıl arttırdıkları tam bilinmemektedir. Bu olayın, mutasyona uğramış suşların virulansını arttırdığına dair bir açıklık yoktur. Daha çok, HBeAg’nin ortadan kalkmasına bağlı olarak, sitotoksik tepkilerin kontrol edilememesi üzerinde durulmaktadır. Nükleokapsid antijenlerinin, HBV ile infekte hepatositlere karşı sitotoksik cevapta hedef molekül oldukları bilinmektedir.25 Serumda HBeAg mevcudiyeti, spesifik T hücre cevaplarını hepatositten saptırarak maskeleyebilir.25,27 Ayrıca, HBeAg hepatosit yüzeyinde MHC Klas-I moleküllerinin ekspresyonunu da bozabilir.2 Böylece, viral antijenlerin sitotoksik T hücrelerine sunulması engellenir. Nitekim, anneden plasenta yoluyla geçen HBeAg, yenidoğanda spesifik immün toleransı indükler.16,25,27 Bu nedenle yaşamın bu çok erken döneminde, virüsün konaktan temizlenmesi mümkün olmaz ve infeksiyon yaşam boyu sürer. Diğer taraftan, HBeAg (prekor bölge proteini) ve HBcAg (kor bölge proteini) yüksek oranda homoloji gösterirler ve her iki antijen ortak immünolojik epitoplara sahiptirler.20 Böylece, HBcAg immün cevabın muhtemel bir diğer hedefi olduğundan HBeAg yapımının olmayışı hepatositte HBcAg’ne yönelik sitotoksik immün tepkiyi şiddetlendirebilir. Paradoksal olarak, HBeAg eksprese etmeyince, infekte hepatositlerin eliminasyondan sıyrılabilecekleri ve bunun viral persistansın ve kronisitenin bir nedeni olabileceği de düşünülmektedir.29,30


Seroloji