High Mobility Group (HMG) Proteinleri ve HMGB1
Besne Çelik – Moleküler Biyoloji ve Genetik, Afyon Kocatepe Üniversitesi
High Mobility Group (HMG), bazik yapılı histon olmayan grup içerisinde yer alan bu grup, transkripsiyon, replikasyon, rekombinasyon ve DNA onarımı gibi süreçlerin düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır.[1] Çekirdekte bulunan high mobility group (Yüksek mobilite Grubu) proteinleri genel olarak kromatinin aktif transkripsiyon bölgelerinde bulunmaktadır.[2] Yüksek mobilite grubu proteinler glikozilasyon, metilasyon, fosforilasyon ve asetilasyon olmak üzere çeşitli translasyon sonrası modifikasyonları içermektedir. Bu süreçte saflaştırılmış olan HMG14 ile HMG17’de doğrudan analizi, mannoz, glikoz, galaktoz ve N-asetilglukozamin varlığını tespitinde gösterilmektedir.[3] Bu bağlamda, high mobility group veya yüksek mobilite grup proteinleri birçok hastalıkta etkili bir şekilde rol oynadığı bilinmektedir. Bazı yüksek mobilite grup (HMG) proteinleri kodlayan genlerdeki yeniden düzenlemeler, bozulmalar ve bazı yaygın olan iyi huylu tümörlerle ilişkili olmaktadır. Ayrıca, Yüksek mobilite grup (HMG) proteinlerine karşı antikorlar otoimmün hastalıklardan sıkıntılı olan hastalarda bulunmaktadır. HMG proteinleri kromatin fenotipinde de rol oynamaktadır, Buna en iyi örnek ise erkek cinsel farklılaşmasından sorumlu Y kromozomu üzerindeki SRY geni olmaktadır. Y kromozomu üzerinde yer alan SRY geni HMG-Box alanı içermektedir. Yüksek mobilite grup içeren protein ailesinin üyesi olan HMGB1’in enfekte (bulaşıcı) olan karaciğer nötrofilleri ve mononükleer enflamatuar hücreleri çekebilen bir kimokin gibi hücre dışı bir aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir.[4]
HMGO1 gibi yüksek hareket sahibine bağlı olan grup protein bağlanma ve bükme yoluyla DNA mimarisini değiştirmektedir.[5] Bu süreçte HMG box DNA bağlayıcı proteinlerdir ve bağlanma üzerinden DNA’ nın esnekliğini arttırmaktadır.[6]
HMG proteinleri mayadan insana kadar pek çok türde izole edilmiştir ve tüm HMG proteinleri DNA’yı bağlamaktadır. Yüksek mobilite grubu veya High mobility group proteinleri tümü yüksek miktarda yüklü amino asit ile yüksek bir prolin içeriği karakterize edilen alışılmadık bir amino asit bileşimine de sahip olmaktadır. HMGB ailesinden olan proteinleri yani HMGB1 veya HMG1 ve HMGB2 veya HMG2 yaklaşık olarak 28 kDa molekül kütlesine sahip olmaktadır.ayrıca, %80’den fazla olarak amino asit dizisini paylaşmaktadır. HMGB proteinleri HMG1 kutusu adı verilen korunmuş olan bir DNA bağlanma alanı sayesinde DNA’yı bükebilmektedir. Her bir HMG1 kutusu karakteristik olarak bükülmüş L-şekilli bir yapıya katlanmış 70 ile 80 amino asit kalıntısından meydana gelerek oluşan dizi içermektedir. HMGB1 insan hastalıklarında patogenezde rol oynamaktadır. [7]
HMGB1, bazı hücreler tarafından hücre dışı ortama salgılanmaktadır ve iltihaplanmada önemli bir rol oynamaktadır.[8] Serebral iskemi, dünyada önemli bir ölüm ve sakatlık nedenidir HMGB1, serebral iskemik yaralanmaya nöroinflamatuar yanıtlara aracılık ederek serebral iskemi patogenezinde katkıda bulunmaktadır. HMGB1, hücre dışı ortamında hasarla ilişkili bir moleküler model molekülü olarak işlev görür, monositler, makrofajlar gibi periferik bağışıklık hücrelerine sinyal göndermektedir ve serebral iskemik yaralanmadan sonra bölgesel inflamatuar yanıtını da başlatmaktadır.[9]
Bu konuda çok sayıda çalışma HMGB1’ in yetişkinlerde serebral iskemik hasarın akut aşamasında zararlı bir role sahip olduğu da gösterilmiştir. Bu süreçte, HMGB1’in hipoksik iskemiden sonra olgunlaşmamış beyindeki rolü büyük ölçüde araştırmalardan kalmaktadır. Ayrıca serebral korteks dışında HMGB1 serebral iskemik hasar sonrasında beyaz cevher bölgesinde karmaşık bir role sahip olmaktadır. Yine yakın zamanda ortaya çıkan deneysel çalışmalarda HMGB1’in olgunlaşmamış beyin ve beyaz cevher iskemik yaralanması üzerindeki etkisi de araştırılmaktadır.[10]
High Mobility Group elemanlarından HMGB1’in ayrıca beyin gelişiminde pek çok rolüde vardır. Yapılan çalışmalarda Murin embriyonik merkezi sinir sisteminin gelişiminde HMGB1’in ifade analizi üzerine yapılan çalışmalar neticesinde beyin gelişiminin erken aşamalarından yaygın bir şekilde ifade edildiğini ve geç gelişim aşamalarda önemli ölçüde azaldığı da belirlenmektedir.[11] Histon olmayan içsel bir nükleer protein olarak HMGB1’in i birçok fizyolojik sürece katılmaktadır ve bastırılması veya silinmesi de zararlı sonuçlar doğurmaktadır. Örnek vermek gerekirse HMGB1 eksikliği, yeni doğan farelerde ölümcül kan şekeri seviyesinin düşüklüğüne (hipoglisemi ) neden olmaktadır.[12]
Referanslar
1.Rajeswari, MR.,Jain, A. (2002). High-mobility group chromosomal proteins. HMGA1 as potential tumour markers. Current Science, 82(7):838-844.
2.Goodwin, G.H., Mathew, C.G.P., Johns, E.W. (1982). The HMG chromosomal proteins. Academic Press, New York: 193-222.
3. Reeves, R., Chang, D., Chung, S.C. (1981). Proc. Natl.Acad. Sci. USA 78: 6704-6708.
4. Sitia, G., Iannacone, M., Müller, S., Bianchi, M.E., Guidotti, L.G. (2007). Treatment with HMGB1 inhibitors diminishes CTL-induced liver disease in HBV transgenic mice. J. Leukoc. Biol., 81(1):100-107 doi: 10.1189/jlb.0306173.
5. Murugesapillai, D., McCauley, M.J., Huo, R., Nelson Holte, M.H., Stepanyants, A., Maher III, L.J., Israeloff, N.E… Williams, M.C. (2014). DNA bridging and looping by HMO1 provides a mechanism for stabilizing nucleosome-free chromatin. Nucleic Acids Research, 42 (14): 8996-9004. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gku635
6. Murugesapillai, D., McCauley, M.J. Maher, L., Williams, M.C.(2017). Single-molecule studies of high-mobility group B architectural DNA bending proteins. Biophysical Reviews, 9(1):17-40. DOI: 10.1007/s12551-016-0236-4.
7. Fink, M.P., Beer- Stolz, D., Liu, S., Sappington, P.L., Delude, R.L.(2009). Epithelial barrier dysfunction as a mechanism underlying the pathogenesis of multiple- organ dysfunction. Critical care nephrology (second edition):808-814. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-1-4160-4252-5.50163-5
8. Tang, D., Kang, R., Cheh, C.W., Livesey, K.M., Liang, X., Schapiro, N.E. (2010). HMGB1 release and redox regulates autophagy and apoptosis in cancer cells. Oncogene, 29: 5299-5310. DOI: 10.1038/onc.2010.261
9. Singh, V., Roth, S., Veltkamp, R., Liesz, A. (2016)ç HMGB1 as a key mediatorof immune mechanisms in ischemic stroke. Antioxid. Redox signal, 24:635-651. DOI: 10.1089/ars.2015.6397
10. Chen, X., zhang, J., Kim, B., Jaipal, S., Meng, S. S., Adjepong K. (2019). High-mobility grop box-1 translocation and release after hypoxic ischemic brain injury in neonatal rats. Exp. Neurol, 311:1-14. DOI: 10.1016/j.expneurol.2018.09.007
11. Guazzi, S., Strangio, A., Franzi, A.t., Bianchi, M.E. (2013). HMGB1 an artchitectural chromatin protein and extracellular signalling factor, has a spatially and temporally restricted expression pattern in Mouse brain. Gene Expr. Patterns 3:29-33.
12. Calogero, S., Grassi, F., Aguzzi, A., Voigtlander, T., Ferrier P., Ferrari, S. (1999). The lack of chromosomal protein HMGB1 does not disrupt cell growth but causes lethal hypoglycaemia in newborn mice. Nat. genet., 22:276-280.