HIV’nin Kökeni ve Tedavisi
Ceren Şenel - Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Lisans Öğrencisi
HIV Nedir?
İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV), bağışıklık sisteminde rol oynayan hücreleri enfekte ederek işlevlerini yok eden veya bozan bir retrovirüstür. HIV vücuda girdikten sonra en önemlilerinden biri yardımcı T lenfositleri olan beyaz kan hücrelerine bağlanır. Yüzeyinde CD4 adı verilen reseptörler yer aldığı için CD4 + lenfositleri olarak da bilinen yardımcı T lenfositlerinin bağışıklık sisteminin diğer hücrelerini aktive ve koordine ettikleri için bağışıklık sisteminde ciddi önemleri vardır. Lenfositler vücudu yabancı hücrelere, bulaşıcı organizmalara ve kansere karşı savunmaya yardımcı olur. Bu hücrelerin HIV ile enfeksiyonu bağışıklık sisteminin işlevini bozarak immün yetmezliğine neden olur. Böylece HIV CD4+ lenfositlerine bağlanıp onları yok ettiğinde, insanlar diğer birçok bulaşıcı organizmanın saldırısına maruz kalır. Ölüm de dahil olmak üzere HIV komplikasyonlarının çoğu doğrudan HIV enfeksiyonundan değil, diğer enfeksiyonlardan kaynaklanır.
HIV enfeksiyonuna iki retrovirüsten biri neden olabilir. Bunlar HIV-1 ve HIV-2 olarak ayrılmaktadır.HIV-1, HIV enfeksiyonlarının büyük çoğunluğunun etkenidir fakat Batı Afrika’daki HIV enfeksiyonlarının büyük çoğunluğu HIV-2 kaynaklıdır.
HIV’in Kökeni
HIV-1 yakın ilişkili bir şempanze virüsünün insanı enfekte etmesiyle ilk kez yirminci yüzyılın ilk yarılarında Afrika’da ortaya çıktı.
Lentivirüs, insan ve diğer memeli türlerinde uzun inkübasyon periyotlarıyla karakterize kronik ve ölümcül reaksiyonlara neden olan bir retrovirüs cinsidir. Lentivirüslere verilebilecek en önemli örnek AIDS’e neden olduğu bilinen ve İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü olarak adlandırılan HIV’dir. HIV ile yakın ilişkili bulunan Simian İmmün Yetmezlik Virüsü olan SIV ise maymun türlerinin immün sistemine saldıran bir lentivirüs türüdür. Yapılan araştırmalarda HIV ve SIV adı verilen bu iki virüs arasında birçok benzerlik bulundu.HIV-1 şempanzelerde bulunan bir SIV suşu ile yakından ilişkiliyken, HIV-2 ise mangabeylerde bulunan bir SIV suşu ile benzer bulundu.
1999 yılında şempanzelerde bulunan SIV suşu (SIVcpz)’nun insanlardaki bulunan HIV-1 ile olan benzerliği araştırmacıları SIV türünün HIV için kaynak olduğunu ve şempanzelerden insanlara geçtiğini düşündüler. Aynı bilim insanları daha sonraki yıllarda SIV’ın şempanzelerde nasıl gelişebildiği üzerine de araştırmalar yaptılar. Şempanzelerin iki küçük maymun türünü avladığı, yediği keşfedildi ve bu küçük maymunların şempanzeleri iki farklı SIV suşuyla enfekte ettiği fark edildi. Burada insanları da enfekte edebilen SIVcpz’nin bu iki SIV suşunda ardışık türler arası iletişim ve rekombinasyon olayları neticesinde ortaya çıkabileceğine dair kanıtlar buldular. SIVcpz’nin şempanzelerden insanlara geçmesindeki en yaygın teori ‘avlanma teorisidir’. Bu düşünce SIVcpz’nin enfekte şempanzelerin öldürülmesi, yenilmesi ya da kanlarının avlanma sırasında insanlardaki kesik ya da yaralara bulaşması sonucu insanları enfekte etmesi üzerinedir. Sağlıklı bir insanın immün sisteminin SIV ile mücadele edebilmesinde rağmen, birkaç bulaş sonrasında virüsün adapte olup konağa uyum sağlamasıyla HIV-1 oluştuğu düşünülmektedir. Her biri biraz farklı genetik yapıya sahip olan 4 ana HIV suş grubu vardır. (M,N,O ve P).HIV üzerinde en çok çalışılan suş,dünyada yayılmış ve günümüz HIV enfeksiyonlarının büyük çoğunluğundan sorumlu olan HIV-1 grup M’dir.HIV-2 ise HIV-1’den çok daha nadir ve daha az bulaşıcıdır. Sonuç olarak çok daha az insanı enfekte eder ve çoğunlukla Batı Afrika’daki ülkelerde bulunur.
İlk HIV Vakası
İnsanlarda doğrulanmış ilk HIV vakası 1959’da Demokratik Kongo Cumhuriyeti’nde Kinşasa’da yaşayan bir adamdan alınan kan örneği ile olmuştur. Alınan kan örneği retrospektif olarak analiz edilmiş ve HIV saptanmış. Bilinen en eski HIV örneğini kullanan bilim insanları, HIV bulaşının soy ağacını çıkararak HIV’in nereden başladığını araştırdılar. Araştırmalar, SIV’in insanlarda HIV’e geçişinin 1920 yılları civarından Demokratik Kongo Cumhuriyeti’nde Kinşasa’da gerçekleştiği sonucuna vardılar. Aynı bölgenin HIV türlerinde dünyada en büyük genetik çeşitliliğe sahip olduğu ve AIDS vakalarının da çoğunun bu bölgede kaydedildiği belirtilmektedir.
Kinşasa şehrinin ulaşım bağlantısı yönünden zengin olması ve HIV’nin ortaya çıktığı dönemlerde artan seks ticareti HIV’nin buralardan nasıl hızlı bir şekilde yayıldığını açıklayabilir.
ABD’de AIDS
HIV’nin ABD’de 1980’li yıllarda başladığı söylenir ancak aslında bu yıllar sadece insanların HIV’den yeni haberdar olduğu ve tanıdığı zamanlardı.1981’de ABD’de Kaposi Sarkomu ve PCP adı verilen akciğer enfeksiyonu gibi birkaç nadir hastalık vakası rapor edildi. Kimse bu kanserlerin ve fırsatçı enfeksiyonların neden yayıldığını bilmiyordu ancak bu artışa neden olan bulaşıcı bir hastalık olması gerektiğini düşündüler. Başlangıçta hastalık eşcinsellikle beraber anılmaya başlandır1982’nin ortalarına gelmeden bilim insanları hastalığın hemofili hastaları ve eroin kullanıcıları arasında yayıldığını fark etti. Aynı yıl eylül ayında, hastalık nihayet AIDS olarak adlandırıldı.
1920 yıllarında Kişasa’da başladığı düşünülen ve Afrika’dan tüm dünyaya yayılan HIV için UNAIDS’in paylaştığı son istatistikler ise şu şekildedir:
-Dünya genelinde yaklaşık 37.9 milyon kişi HIV ile yaşıyor. (2018 sonu)
-24.5 milyon kişi antiretroviral tedavi alıyor. (Haziran sonu,2019)
-Salgının başlamasından bu yana yaklaşık 74.9 milyon kişiye HIV bulaştı. (2018 sonu)
-Salgının başlamasından bu yana 32.0 milyon insan AIDS kaynaklı hastalıklardan öldü. (2018 sonu)
-HIV ile yaşayan insanlardan yaklaşık 8.1 milyon kişi HIV ile yaşadığını bilmiyordu.
HIV Nasıl Bulaşır?Nasıl Bulaşmaz?
HIV, yalnızca saptanabilir düzeyde HIV taşıyan bireyden vücut sıvılarıyla doğrudan temasla bulaşabilir. Bu vücut sıvılarına kan, semen, rektal ve vajinal sıvılar ve süt örnek olarak verilebilir. Bu sıvılar bir mukoza veya hasarlı doku ile temas etmeli veya iletimin gerçekleşmesi için doğrudan kan dolaşımına enjekte edilmelidir. Mukoza zarları rektum, vajina, penis ve ağızda bulunur. HIV korunmasız cinsel ilişki, kontamine kan nakli veya kontamine şırıngaların, cerrahi ekipmanların veya diğer keskin aletlerin paylaşımı yoluyla bulaşabilir. Cinsel yolla bulaş ve özellikle çeşitli uyuşturucu maddelerin uygulanmasında kullanılan ortak enjeksiyon iğneleri yaygın bulaş nedenleri arasındadır. Cinsel yolla HIV bulaşından korunmanın en etkin yolu kondom kullanmaktır. Diğer yaygın bulaş yolunda ise enjeksiyon iğnelerinin mutlaka tek seferlik kullanımına dikkat edilmeli ve bireyler dokularındaki kesik veya yara gibi açıklıkları diğer bireylerin vücut sıvılarından özenle koruma konusunda dikkatli davranmalıdır.
HIV pozitif olan fakat ilaç tedavisiyle beraber HIV değerleri normal bir kan testi ile tespit edilemeyen seviyelere düşen bireyler HIV bulaştırmazlar. Sapatanabilir viral yüke sahip olan HIV pozitif bireyler ise semptomlarını göstermese dahi virüsü başkalarına geçirebilir. HIV enfeksiyondan sonraki ilk birkaç hafta çok bulaşıcıdır.
HIV’in bulaş yollarıyla ilgili birçok efsanede bulunmaktadır. Bazı insanlar yanlış bir şekilde HIV’in hava yoluyla bulaşabileceğine inanır. HIV; tükürük, rahat temas, tuvalet, sivrisinek ya da böcek ısırığı gibi yollarla insanlara bulaşmaz. Tokalaşmak, sarılmak, öpüşmek yoluyla da buluşmaz. HIV pozitif bireyler çoğu kez bu yanlış inanışlar nedeniyle ötekileştirilerek toplumdan uzaklaştırılmaktadır.
Nasıl AIDS Oluruz?
AIDS bir yerden edinilen bir hastalık değildir. HIV enfeksiyonlarının en ileri aşamasıdır. İleri evre HIV enfeksiyonu ya da geç evre HIV olarak adlandırılır. AIDS bağışıklık sistemini tahrip eden ileri HIV enfeksiyonu sonucunda gelişmiş bir dizi semptomlar dizisi ve hastalıktır.
HIV, CD4 lenfositlerini yok eder. Sağlıklı bir insanda CD4 sayısı santimetreküp başında 500-1500 arasındadır. HIV pozitif olan bireyde CD4 sayısı 200 santimetreküp altına düştüğünde AIDS tanısı koyulacaktır. Bir kişide HIV varsa ve HIV taşımayan kişilerde nadir görülen fırsatçı enfeksiyon ya da kanser taşıyorsa da AIDS tanısı koyulabilir. AIDS’in gelişmesi bağışıklık sisteminin ciddi tehlikede olduğu anlamına gelir.
HIV Mekanizması
HIV bir retrovirüsdür, yani genetik bilgilerini ribonükleik asit (RNA) olrak saklar. HIV, CD4 lenfositinin içine girdikten sonra kendi RNA’sının bir kopyasını yapmak için reverse transkriptaz adı verilen bir enzim kullanır ve kopya deoksiribonükleik asit (DNA) olarak yapılır. HIV bu noktada kolayca mutasyona uğrayabilir çünkü reverse transkriptaz enzimi RNA’nın DNA’ya dönüştürülmesi sırasında hata yapmaya meyillidir. Bu mutasyonlar nedeniyle HIV’i kontrol etmesi zorlaşır çünkü mutasyonlar sayesinde bağışıklık sisteminin tepkisine ve antiretroviral ilaçlara karşı dirençli HIV’ler meydana gelebilir. HIV DNA kopyası, enfekte lenfositin DNA’sına dahil edilir ve lenfosit HIV’in genetik materyalini çoğaltarak HIV’i çoğaltır. Sonunda lenfosit yok edilir. Her enfekte lenfosit, diğer lenfositleri enfekte eden ve onları yok eden binlerce yeni virüs üretmiş olur. Birkaç gün veya hafta içinde CD4 lenfosit sayısı önemli ölçüde azalmış ve kan ve genital sıvılar çok miktarda HIV içerir hale gelmiş olur. Kan ve genital sıvılardaki HIV miktarı, HIV enfeksiyonundan kısa bir süre sonra çok fazla olacağından, yeni enfekte olmuş insanlar HIV’i kolayca başkalarına geçirebilir.
HIV Tedavisinde Kullanılan Antiretroviral İlaçlar
1987’de Zidovudin’in kullanıma girmesinden önce, İnsan İmmun Yetmezliği Virüsünün (HIV) tedavisi, virüsün kendisini yok etmekten çok, AIDS hastalarında görülen ve yüksek oranda mortalite ve morbiditeye yol açan fırsatçı enfeksiyonlarının azaltılmasına yönelikti. AIDS hastalarına uygulanan yüksek etkinlikli ilaç kombinasyonları sayesinde virüsün replikasyonu baskılanmakta ve konakçının immünitesi canlanmaktadır. Bu çok ilaçlı tedaviye yoğun antiretroviral tedavi adı verilmektedir.
Anti retroviral ilaçlar,her biri iki viral işlemden birini hedefleyen üç gruba ayrılır. Bu ilaç grupları;
-Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörler (NRTI)
-Nükleozid Olmayan Revers Transkriptaz İnhibitörler (NNRTI)
-Proteaz inhibitörleri
Günümüzde primer tedavide 2 NRTI ile beraber bir PI veya bir NNRTI’nın birlikte uygulanması önerilmektedir. Uygun kombinasyonun seçiminde virüsün genotipik ve fenotipik özelliklerine, virüs yoğunluğuna, hastaya bağlı etkenlerle birlikte uygulanan ilaçların oluşturacakları etki büyüklüğüne ve karmaşık ve sık olan bu ilaç uygulamaların olabildiğince kolay olmasına dikkat edilir.
Çoklu ilaç tedavisinin amaçları viral replikasyonu olabildiğince inhibe etmek ve ilaçların toksisitesini olabildiğince azaltmaktır.
Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri
Doğal ribozidlere benzerler ve hücreye girdiklerinde fosforile edilerek trifosfat benzerlerine dönüşürler ve bu benzerler viral revers transkriptaz enzimi ile virüs DNA’sına katılır. DNA zincirinin uzamasını sonlandırır. Bu grup ilaçlardan olan Zidovudin,diğer adıyla Azidotimidin (AZT) ilk olarak 1964’de tanımlanmıştır ve 1987’de ABD’de onaylanmıştır. HIV için ilk tedavi yöntemidir. Anneden çocuğa doğum sırasında bulaş ya da potansiyel maruziyetten sonra yayılmayı önlemek için de kullanılabilir. AZT genelde diğer antiretroviral tedavilerle kombinasyon halinde günde iki kez dozlanır. Bu yaklaşım Yüksek Aktif Antiretroviral Terapi (HAART) olarak adlandırılır ve HIV direnci olasılığını önlemek için kullanılır. Zidovudin,Dünya Sağlık Örgütü Temel İlaçlar listesindedir ve Lamivudin adı verilen başka bir antiretroviral ilaç ile kombinasyon halinde maruziyet sonrasında profilaksisinde de kullanılır.
Nükleotid/Nükleozid Olmayan Revers Transkriptaz İnhibitörleri
Bu gruptaki ilaçlar HIV-1 revers transkriptaz enziminin oldukça selektif ve nonkompetetif inhibitörleridir. HIV-1 revers transkriptazın bağlandığı aktif bölgenin yanına bağlanarak yapısal değişikliğe neden olurlar ve sonuçta enzim inhibisyonu gerçekleşir. En önemli avantajları kanın şekilli elemanları etkilememeleridir. Bu gruptan olan Nevirapin,HIV-1 enfeksiyonlu çocuk ve yetişkinlerde kullanılabilir. Gebelikte vertikal geçişi önlediği bilindiği için bu kullanım alanında AZT’nin yerine kullanılabilir.
Proteaz İnhibitörleri
Bu gruptaki bütün ilaçlar HIV aspartil proteazın ve bazı yapısal proteinlerin geri dönüşümlü inhibitörleridir. Bu enzim viral poliproteinden revers transkriptaz gibi enzimlerin meydana gelmesi için gereklidir. İnhibisyon sayesinde viral partiküllerin olgunlaşması engellenirken enfeksiyöz olmayan virionların üretimi artırılmış olur. Sert jelatin kapsülü olan Sakinavir hariç antiretroviral HIV tedavisi almamış hastaların %60-95 ‘inde bir proteaz inhibitörü ve iki NRTI’nin birlikte verilmesi, plazma virüs yükünün azalmasını hatta yok olmasını sağlar.
HIV tedavisinde karşılaşılan en önemli sorunlardan biri ilaca karşı gelişen dirençtir. Hedef enzimde gelişecek tek bir mutasyon ilaçların birçoğuna karşı direnç gelişimine neden olacağından birkaç gün içinde birçok proteaz inhibitörüne ve nükleozid benzerlerine karşı ilaç direnci gelişir. İlaçların tek başına kullanımında direnç gelişimi daha hızlı olduğu için başarılı bir HIV baskılanması için kombine şeklinde tedavi gereklidir.
Maruziyet Sonrası Profilaksisi (PEP)
Enfekte olmayı önlemek için HIV’e maruz kalındığı düşünüldükten sonra antiretroviral ilaçların alınması anlamına gelir.
Maruziyet sonrası profilaksisi sadece acil durumlarda kullanılmalıdır ve HIV’e olasI maruziyetten 72 saat sonra başlatılmalıdır. Herhangi bir nedenle HIV’e maruz kalındığı düşünülüyorsa veya cinsel saldırıya maruz kalınmışsa konu hakkında uzman bir doktora PEP hakkında başvurulmalıdır.
PEP etkilidir ancaK %100 güvenli değildir bu nedenle ilaç kullanırken de güvenli enjeksiyon uygulamalarına dikkat edilmeli ve cinsel ilişkide kondom kullanılmalıdır. Bu stratejiler bireyi HIV’e maruz kalmaktan koruyabilir ve HIV pozitif bireyin başkalarını enfekte etme ihtimalini azaltabilir.
Maruziyet Öncesi Profilaksisi (PrEP)
Maruziyet öncesi profilaksisi HIV ile enfekte olma riski taşıyan kişilerin enfekte olmalarını önlemek için günlük ilaç almasıdır. PrEP, HIV’in vücuda yayılmasInı önleyebilir veya durdurabilir. Günlük alındığında PrEP, cinsel ilişki yoluyla veya steril olmayan enjeksiyon ile enfekte olmayı önlemek için oldukça etkilidir. Araştırmalar, PrEP’in reçete edildiği gibi kullanılması durumunda HIV’in önlenmesinde oldukça etkili olduğunu göstermiştir.
Kaynakçalar ve İleri Okuma
1 )https://www.avert.org/professionals/history-hiv-aids/origin#footnote1_8aqhfy1
2) https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids/glossary/660/simian-immunodeficiency-virus
3) https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/lentiviruses
4) https://www.sciencemag.org/news/1998/02/oldest-surviving-hiv-virus-tells-all
5) https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/about-hiv-and-aids/how-is-hiv-transmitted
6) https://www.healthline.com/health/hiv-aids#what-is-aids
7) https://www.cdc.gov/hiv/basics/transmission.html
8) https://www.cdc.gov/hiv/pdf/library/factsheets/cdc-hiv-pep101.pdf
9) https://www.cdc.gov/hiv/basics/prep.html
10) https://www.avert.org/global-hiv-and-aids-statistics#footnote1_9xer7kh
11) Bailes, E. et al (2003) 'Hybrid Origin of SIV in Chimpanzees' Science
12) Sharp, P.M. and Hahn, B.H. (2011) 'Origins of HIV and the AIDS pandemic' Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine
13) Faria, N.R. et al (2014) 'The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations' Science
14)https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325771/WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y
Görsel Erişim Adresleri:
Resim-1 :https://www.wissenschaft.de/gesundheit-medizin/genschere-entfernt-hiv-bei-maeusen/
Resim-2 : https://www.wikizeroo.org/index.php
q=aHR0cHM6Ly91cGxvYWQud2lraW1lZGlhLm9yZy93aWtpcGVkaWEvY29tbW9ucy9mL2ZiL0hJVi1TSVYtcGh5bG9nZW5ldGljLXRyZWVfc3RyYWlnaHQuc3Zn
Resim-3 : https://www.everydayhealth.com/hiv/guide/transmission/
Resim-4 : https://www.researchgate.net/figure/The-HIV-1-life-cycle-and-the-antiretroviral-drug-class-intervention-points-Entry_fig1_234006451