HLA G Antijenleri Kanser Belirteci Olarak Kullanılabilir Mi?
M. Feray Çoşar - İstanbul Teknik Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik,1. Sınıf Öğrencisi
Majör histokompatibilite kompleksi (MHC) hücre yüzeyinde bulunur. DNA da 6. kromozom üzerinde yer alan bu kompleks, içerisinde barındırdığı HLA antikor üretimi tetikleyicileri (antijenleri) sayesinde doku-hücre uyumluluğundan sorumludur. HLA antijenleri; çeşitliliğinin (varyasyon) fazla olması ve bağışıklık sistemini uyarıcı etkisi sayesinde organ nakillerinin uyumu, kişiden kişiye değişen vücut kokusunun belirlenmesi gibi pek çok alanda etkilidir. [1]
Birinci sınıf olarak sınıflandırılan HLA antijenlerinin tipleri (A, B, C), hücre içinde kısa protein parçası (peptid) tepkisini sunmaktan sorumludur. Böylece bağışıklık sistemi uyarılarak, hücre için zararlı olabilecek (patojenik) bir etki (virüs vs) hücre içine kabul edilmez, bağışıklık elemanlarınca (T lenfositleri, NK katil hücreleri vb) imha edilir. HLA antijenleri birden fazla dış yapı (fenotip) özellik gösterebilir (polimorfiktir) ve çok fazla alele sahip olduğu için bağışıklık sistemini birçok çeşidi (varyasyon) ile etkileyebilir. [2]
Tümörün gelişimi sırasında, konakçı hücrenin bağışıklık sistemi tümör hücrelerini yok etmelidir; majör histokompatibilite kompleksinin bunda büyük bir payı vardır; ancak HLA G antijeni, diğer tiplerin aksine, bağışıklık için değil, tümör için çok daha avantajlıdır. HLA G'ler, T-lenfositlerinin tümör hücrelerinin DNA klonlarını tanımasını önler. Ayrıca tümör hücrelerinin, katil hücrelerin (NK), hücre yıkımı (liziz) etkisine olan hassasiyetini etkiler ve onların daha dayanıklı hale gelmesini sağlar. Böylelikle HLA G antijenleri bağışıklık sisteminin iki önemli savunma öğesini zayıflatır.[3-13]
Şekil 1: HLA G antijenlerinin bağışıklık sistemi elemanlarına karşı olan etkisini göstermektedir.[3]
HLA-G antijenleri sekiz adet protein oluşturmada gerekli şifreyi içeren bölgeden (ekzon) oluşur. Altıncı ekzonda, haberci RNA içindeki proteinlere çeviri sonlandığını gösteren bir nükleotid üçlüsünün (dur kodonu) yeri onu birinci sınıf HLA antijenlerinden ayırır. Buna ek olarak HLA G ‘lerin sitoplazmik kuyruklarının diğer türlere nazaran çok daha kısa olması onu ayıran özelliklerdendir. [1-4] HLA G, diğer HLA çeşitlerine kıyasla sınırlı dış özellik (fenotip) gösterme yetisine (polimorfizme) sahiptir, bu nedenle daha az varyasyonu vardır. [4] HLA G antijeni bağışıklığı baskılayıcı özellikleri nedeniyle, hamilelik sürecinde annenin bağışıklık sisteminin bebeğin gelişimine olumsuz bir etki göstermemesi için gebelikte anne- bebek arası madde iletiminden sorumlu yapıda (plesentada) bulunur. HLA G oranının yetersiz olduğu gebeliklerde düşük görülebilir. [5]
Kanserli dokular incelendiğinde HLA G antijeninin genden proteine dönüşme oranının (ekspresyonunun) birçok tümör dokusunda da yüksek olduğu bulunmuştur. Çok verimli bir tespit çeşidi olmasa da eğitimli köpekler kullanılarak koku yoluyla kanser tespiti çalışmaları yapıldığında, köpeklerin kanser hastalarını vücut kokularından tespit edebildiği ve bunun şans eseri olarak değerlendirilebilecek orandan daha yüksek olduğu bulunmuştur. Yani köpekler gerçekten de bir şeyi fark ederek kanser hastası insanları ayırt edebiliyorlardı, ancak bu yöntem çok verimli bir tespit yöntemi değildi. Ayrıca koku yoluyla kanseri tespit edebilmek için elektronik burun tasarımı fikirleri de öne atılmaktadır. [6,7] Bunun sebebinin de vücut kokusunu belirlemede etkili olan maddenin, majör histokompatibilite kompleksi içerisinde yer alan HLA G antijeni olduğu varsayılmaktadır.
Kanser türlerine odaklanıldığında, yumurtalık kanserinde 74 hastanın 45'inde, meme kanserinde 58 hastanın 41'inde, mesane kanserinde 75 hastanın 51'inde ve akciğer kanseri hastalıklarında dokular incelendiğinde, HLA G antijeninin fazla miktarda genden protein yapısına dönüşmesi (ekspresyonu) gözlenmiştir. [8] Koletral kanserli hücreler üzerinde yapılan çalışmalarda ise ilk aşamada % 43 ve ikinci aşamada % 70 oranında HLA G + boyaması gözlenmiştir.[12]
Şekil 2: Yumurtalık kanserinde HLA G nin etkilerini göstermektedir.[10]
HLA G antijenlerinin bir diğer önemli özelliği de kanserin başladığı (primer) dokularda gözlenebilse de, iyi huylu (benign) tümörlerde ve normal hücrelerde eksprese edilmemesidir. (pozitif HLA G ekspresyonu sadece kanserli dokularda gözlenmiştir). [9] Bu özellik, kanserli hücre tespiti için net bir ayrım sağlayabilir. HLA G antijenini tespit etmek için değişimlerine bakılan farklı etkenler de vardır. Bunlardan birine yumurtalık kanseri ile ilgili çalışmalarda değinilmiştir. Kanserli hücrelerde NK hücrelerinin başka bir hücre üzerindeki zehirleyici etkisindeki (sitotoksite) azalmalar, HLA G antijeninin varlığını gösterir; hücre yıkımı (liziz ) seviyesi % 46,% 5.8,% 30.2,% 3.8 gibi düşük oranlarda bulunmuştur. [10] HLA G antijen varlığının sadece kötü huylu tümörlerde gözlemlenmesi irdelendiğinde, HLA G antijeni tarafından üretilen hücre reseptörü uyarıcının (sitokin) , kanserin başladığı dokudan başka dokulara yayılmasını (metastazı) arttırıcı özelliği olduğu bulunmuştur. Aslında, HLA G antijeni metastaz için bir tepkime hızını arttırıcı (katalizör ) görevi görmektedir. [11]
Şekil 3: HLA-G moleküllerinin metastazın üç aşamasına olan katkı modeli: başlatma, ilerleme ve hastalığa sebep olma etkisi (virülans). [9]
Tüm bu çalışmalar HLA G antijenlerinin kanser için yeni bir biyolojik belirteç olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Ter, idrar, tükürük vb pek çok vücut salgısından bu antijenin seviyesini ölçebilecek ve olası bir kanseri tespit etmeye yarayacak tespit kitleri için araştırmalar devam etmektedir.
Referanslar
1- Monos DS, Winchester RJ. (2018) The major histocompatibility complex. In: Clinical immunology principlsand practice (fifth edition) NY: Elsevier. p. 79–92.
2- ILMAZ, M. (2014). Doku Uygunluk Antijenleri. pp 8-13. Arşiv Kaynak Tarama Dergisi, 23 (1), https://doi.org/10.17827 / aktd.79536
3- Gimenes, F., Teixeira, J. J., de Abreu, A. L., Souza, R. P., Pereira, M. W., da Silva, V. R., Bôer, C. G., Maria-Engler, S. S., Bonini, M. G., Borelli, S. D., & Consolaro, M. E. (2014). Human leukocyte antigen (HLA)-G and cervical cancer immunoediting: a candidate molecule for therapeutic intervention and prognostic biomarker?. Biochimica et biophysica acta, 1846(2), 576–589. https://doi.org/10.1016/j.bbcan. 2014.10.004
4- Donadi, E. A., Castelli, E. C., Arnaiz-Villena, A., Roger, M., Rey, D., & Moreau, P. (2011). Implications of the polymorphism of HLA-G on its function, regulation, evolution and disease association. pp 369–395. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 68(3), https://doi.org/10.1007/s00018-010-0580-7
5- Hunt JS, Petroff MG, McIntire RH, Ober C. (2005) HLA-G and immune tolerance in pregnancy. pp. 681‐693. FASEB J. https://doi.org/10.1096/fj.04-2078rev
6- Balseiro, S. C., & Correia, H. R. (2006). Is olfactory detection of human cancer by dogs based on major histocompatibility complex-dependent odour components? pp- 270–272. A possible cure and a precocious diagnosis of cancer. Medical hypotheses, 66(2), https://doi.org/10.1016/j.mehy.2005.08.027
7- Willis, C. M., Church, S. M., Guest, C. M., Cook, W. A., McCarthy, N., Bransbury, A. J., Church, M. R., & Church, J. C. (2004). Olfactory detection of human bladder cancer by dogs: proof of principle study. pp 712. BMJ (Clinical research ed.), 329(7468). https://doi.org/10.1136/bmj.329.7468.712
8- Amiot, L., Ferrone, S., Grosse-Wilde, H., & Seliger, B. (2011). Biology of HLA-G in cancer: a candidate molecule for therapeutic intervention?. pp. 417–431. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 68(3),. https://doi.org/10.1007/s00018-010-0583-4
9- Lin, A., Yan, W. (2015) Human Leukocyte Antigen-G (HLA-G) Expression in Cancers: Roles in Immune Evasion, Metastasis and Target for Therapy. pp. (782-791). Mol Med 21. https://doi.org/10.2119/molmed.2015.00083
10- Sheu, J. J., & Shih, I. (2007). Clinical and biological significance of HLA-G expression in ovarian cancer. pp. 436–443. Seminars in cancer biology, 17(6), https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2007.06.012
11- Zidi, I., & Ben Amor, N. (2011). HLA-G as predisposing for metastasis.pp.( 134–139) Medical hypotheses, 77(1), https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.03.046
12- Ye, S., Yang, H., Li, K. et al. (2007) Human leukocyte antigen G expression: as a significant prognostic indicator for patients with colorectal cancer.pp. (375-383) Mod Pathol 20, https://doi.org/10.1038/modpathol.3800751
13- Yan W. H. (2011). HLA-G expression in cancers: potential role in diagnosis, prognosis and therapy.pp (76-89) Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets, 11(1), https://doi.org/10.2174/187153011794982059