Huntington Hastalığı


Besne Çelik - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Afyon Kocatepe Üniversitesi

Dünyada yedi bin çeşit genetik hastalık bulunmaktadır. Bunlardan bir tanesi de huntington hastalığıdır. Huntington hastalığı, huntingtin genin neden olduğu, otozomal baskın genler ile kalıtılan, nöronların yapısını bozan (nöro-dejeneratif) ölümcül bir genetik hastalıktır. Kromozom, 4p16.3 üzerindeki Huntingtin (HTT) genindeki CAG’ nin (sitozin-adenin- guanin) anormal üçlü tekrar genişlemesinin neden olduğu ve mutasyona uğramış bir Huntingtin proteini (mHTT) huntington hastalığına neden olan, ağırlıklı olarak yetişkinler tarafından karakterize edilmektedir. Başlangıç olarak ilerleyici motor işlev bozukluğu, bilişsel bozukluk ve psikiyatrik semptomlar (depresyon, anksiyete ve obsesif kompulsif bozukluk) ile karakterize olmaktadır. Kore, koordinasyon bozukluğu ve sertlik, huntingtin proteinin nörotoksisitesine bağlı yaygın motor semptomlardır ve talamus, serebellum , beyin sapı ve kortekste beyin atrofisine yol açmaktadır. Hastalar genellikle kontrol edilemez bir şekilde vücutlarını kıvırırlar, kollarını bükerler ve dönerler. Bu şekilde dans ediyormuş gibi izlenim vermektedir. Bu sırada kollarını dışarı doğru fırlatır, bacaklarını iki yana açıp kapatır veya tekmeler ve yumruklar atar gibi hareketler yapmaktadırlar. [1]


Huntington hastalığı, genel popülasyon olarak 7.500 kişiden yaklaşık 1’inin yoğunlukta olan bir nadir hastalıktır.[2] Normal kromozomun bir bölgesinde 27’ den az CAG tekrarına sahiptir ve ara kromozom bölgelerinde yer alan gen çeşitlerinin 27-35 tekrarı olmaktadır. 36-39 CAG tekrarları ise daha az mutasyon nüfusu, bu hastalığı geliştirmektedir. Ayrıca, CAG genişlemesi ne kadar yüksekse, hastalığın başlangıcı o kadar erken ve hastalığın şiddeti de kadar yüksek olduğu bilinmektedir. Kremer ve ark. 121 üçlü nükleotidin en büyük CAG genişlemesini bildirmektedir.[3]


Transkripsiyondan sonra CAG geni, Glutamin amino asidi kodlamaktadır. Glutamin, Glutamat ve amonyaktan sentezlenmektedir. Temel olarak glutamin, glutamin sentetaz enzimi tarafından oluşmaktadır. kasta, akciğerlerde ve beyinde üretilmektedir. Ayrıca glutamat için sinirsel sinyaller bir öncü görevi görmektedir. CAG, HTT geni içinde glutamin amino asitlere sahiptir ve kendi başına zararlı özelliği sahip değildir. Bununla birlikte, çok sayıda CAG tekrarlarının içermesi, yığın oluşumunu içerir ve sonuçta bu durum zararlı hale gelmektedir. Huntington hastalığının oluşması için temel faktördür çünkü yığınlar normal deneklerin beyninde hiçbir zaman dikkate değer bir özellik değildir. Yığın oluşumları, yangı veya iltihaplanma yanıtlar (değişen sitokin ve nitrik oksit) gibi ikincil problemlerden sorumludur. [4, 5]


Hastalığın, bireyler arasında görülen farklılıklara bakıldığında yaklaşık %70'i genişletilmiş CAG tekrarlarından kaynaklanırken, farklılıkların % 13' ü GRIK2 genindeki çeşitliliğinden kaynaklanmaktadır.[6] Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarında anormal hareketi azaltan bir glutamat inhibitörü olan Riluzole. Yapılan bir çalışmada, Riluzole’nin huntigton hastalığı semptomlarını ve sinir hücrelerini korumamaktadır ve aynı zamanda azaltmamaktadır.[7] Memantin, NMDA reseptörlerinin bir zıttı olarak işlev görür ve Alzheimer hastalığında (AD) orta-şiddetli zihinin yitirilmesi tedavisi için kullanılmaktadır. Bazal gangliyon hücre ölümünü azaltır, hastalığın ilerlemesini engeller ve HD ile ilişkili bilişsel işlevi iyileştirir.[8] Memantin ve Risperidon kombinasyonu, 6 aylık bir çalışma süresi boyunca motor semptomların, bilişsel gerilemenin ve psikozun beklenen ilerlemesini önlemiştir. Bununla birlikte, düşük doz memantin kullanan kemirgenlerin patolojisi azaldığı ve yüksek doz memantin kemirgen sonuçlarını kötüleştirdiği ve muhtemelen hücre ölümünü artırdığı için memantin dozu kritik olabilmektedir.[9]


Huntington hastalığının mevcut tedavi yaklaşımları, eksitotoksisite, dopamin yolu, kaspaz inhibitörleri, mitokondriyal disfonksiyon, transkripsiyonel düzensizlik ve diyet üzerine odaklanmaktadır. Sağlam moleküler görüntüleme ve dijital biyobelirteçlerin uygulanması, klinik deneylerin tasarımına değerli bir terapötik destek sağlayabilmektedir. Huntington hastalığına sahip bireylerde araştırma ve sonuçların kalitesini daha da artıracak tedavilerin geliştirilmesi en umut verici ilaçlar, Huntigtin proteini üretimini hedefleyen ve eylemlerini engelleyen ilaçlar olmaktadır.





Referanslar

1. Sun, Y.M., Zhang, Y.B., Wu, Z.Y. (2017). Huntington0 s Disease: Relationship Between Phenotype and Genotype. Mol. Neurobiol, 54, 342–348.

2. McColgan, P., Tabrizi, S.J. (2018). Huntington’s disease: A clinical review. Eur. J. Neurol, 25, 24–34.

3.Newsholme, P., Lima, M.M., Procopio, J., Pithon-Curi, T.C., Doi, S.Q., Bazotte, R.B., … Curi, R.(2003).Glutamine and glutamate as vital metabolites. Braz. J. Med. Biol. Res,36, 153–163.

4. Evans, S.J., Douglas, I., Rawlins, M.D., Wexler, N.S., Tabrizi, S.J., Smeeth, L.(2013). Prevalence of adult Huntington’s disease in the UK based on diagnoses recorded in general practice records. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 84, 1156–1160.

5. Kremer, B., Goldberg, P., Andrew, S.E., Theilmann, J., Telenius, H., Zeisler, J., Squitieri, F., Lin, B., Bassett, A., … Almqvist, E.(1994). A worldwide study of the Huntington’s disease mutation. The sensitivity and specificity of measuring CAG repeats. N. Engl. J. Med, 330, 1401–1406.

6. Lee, S.T., Chu, K., Park, J.E., Kang, L., Ko, S.Y., Jung, K.H., Kim, M.,(2006). Memantine reduces striatal cell death with decreasing calpain level in 3-nitropropionic model of Huntington’s disease. Brain Res, 1118, 199–207.

7. Landwehrmeyer, G.B., Dubois, B., de Yebenes, J.G., Kremer, B., Gaus, W., Kraus, P.H., Przuntek, H., Dib, M., Doble, A., Fischer, W., (2007). Riluzole in Huntington’s disease: A 3-year, randomized controlled study. Ann. Neurol, 62, 262–272.

8. Hjermind, L.E., Law, L., Jønch, A., Stokholm, J., Nielsen, J.E. (2011). Huntington's disease: effect of memantine on FDG-PET brain metabolism? The Journal Of Neuropsychiatry Of Clinical Neurosciences, 23(2):206-210

9. Milnerwood, A.J., Gladding, C.M., Pouladi, M.A., Kaufman, A.M., Hines, R.M., Boyd, J.D., Ko, R.W., Vasuta, O.C., Graham, R.K., … Hayden, M.R., (2010). Early increase in extrasynaptic NMDA receptor signaling and expression contributes to phenotype onset in Huntington’s disease mice. Neuron, 65, 178–190.

184 görüntüleme0 yorum

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi