İçimizden Bir Süper Kahraman: T Hücreleri

En son güncellendiği tarih: May 25


İlkyaz YARIMOĞLU - Hitit Üniversitesi, Tıp Fakültesi


Kanser biz onu tıbbi olarak tanımladığımızdan önce de var olmuş bir hastalıktır. Geçmiş yıllarda daha fazla insanı etkileyen büyük salgınlar arasında kaybolsa da artık kendisi salgın hale gelen ve neredeyse her aile içinde görülebilen bir hale gelmiştir. Eski Yunan’dan bugüne kadar da tedavisi için çeşitli yöntemler denenmesine rağmen hala kesin bir çözümü bulunmamaktadır. Şu an kanser tedavisi için kullanılan temel yöntemler evreleme, biyolojik tedavi, hedefe yönelik tedavi, palyatif tedavi, tamamlayıcı veya alternatif tıp, cerrahi tedavi, hormon tedavisi, radyasyon tedavisi ve kemoterapidir. Son yıllarda ise hayatımıza giren CAR-T immünterapisi yeni umut kapılarını açmış bulunmaktadır.


Nedir CAR-T hücreleri?


CAR-T hücreleri, genetik olarak tasarlanmış yapay T hücresi reseptörleridir. Belirli bir antijene karşı geliştirilmiş CAR-T hücresi (örneğin CD19 antijenine karşı), o antijeni üreten tüm kanserli hücreleri tanınmasını sağlıyor. Bu reseptörün dış alanı, bir tümör hücresi üzerindeki belirli bir molekülü tanımak için tasarlanmıştır. Bu gerçekleştiğinde, molekülün iç sinyal alanı aktive edilir ve T hücresini kanser hücresine saldırması için uyarır. Hastanın kanından lökoferez yoluyla toplanan tek çekirdekli (monnonükleer) hücreler bir üretim tesisine taşıdıktan sonra aktive edilir ve çoğaltılır. CAR (kimerik (1) antijen reseptör) kodlayan genetik materyal, vektör vasıtasıyla T hücresi DNA'sına aktarılır. CAR-T hücreleri tedavi edici (terapötik) doza ulaşınca dondurulur. Güvenlik testleri yapılır. CAR-T hücreleri, lenfodeplesyonun ardından hasta kanına tekrar verilir. Hücreler, tümörlerdeki antijenleri hedefler ve hücreleri yok eder. CAR-T tedavisinden önce, lenfodeplesyon amaçlı bir hastaya kısa süreli kemoterapi verilmesinin ardından genetik olarak değiştirilmiş T hücreleri, hastaya aktarılır. Bunun sebebi bağışıklık hücrelerini de tahrip ederek genetiği değiştirilmiş T hücrelerin etkinliği arttırmaktır. İlk CAR-T hücresi 1989’da kurtulan Dr. Zelig Eshhar ve ekibi tarafından üretildi. Ancak ilk insanlı klinik çalışmalar Amerika’da 2013 yılında yapıldı. Pennsylvania Üniversitesi’nden Carl June ve arkadaşları deneysel tedavi ile Akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastalarına uyguladı. ALL kanserine sahip hastaların %90’ı kullanılan kemoterapi ilaçlarına karşı direnç gösterir ve bu kanserden kurtulma şansı %10’dur. Ancak CAR-T hücre tedavisi uygulanan iki hastanın da kanserden tamamen kurtulmasının gösterilmesi tıp dünyasını ümitlendiren bir gelişme oldu. Bunun üzerine çeşitli ilaç firmaları (örn: Novartis) ile beraber klinik deneme ve ortaklık başlatıldı ve Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onay verildi. CAR-T hücre tedavisi uygulamasında 2016 yılından itibaren klinik araştırma sayısı önemli ölçüde artmıştır. Sadece ABD’de bugüne kadar 1000’in üzerinde hastaya CAR-T hücresi verilmiştir. Avrupa’da 2018'den beri 350'den fazla hastaya CAR-T hücreleri (%93 klinik çalışma) verilmiştir. Cevap oranları %68 – 93 olmakla beraber kök hücre nakli sonrası dirençli ALL vakalarında bile 2 yıla kadar uzayan hastalık bulgusu veya belirtisi olmayan dönem (remisyon) gözlenmiştir. Tam yanıt elde edilen hastaların yüzdesi ALL'de daha yüksek olmasına rağmen, esas problem remisyonun devamlılığıdır. Çünkü tekrar etme (nüks) sıklığı %15 - 45 arasında değişmektedir. Şu an mevcut tıbbi yöntemlerle tedavisinde başarı yakalanamamış ve durumu acil olan erken erişim programındaki hastalar üzerinde deneniyor.


CAR-T Hücreleri Kanser Tedavisini Nasıl Değiştirdi?


Kemoterapi ve radyasyon gibi tedavi yöntemleri, sadece kanser hücrelerini ve tümörleri hedef alsa da ne yazık ki sağlam olan diğer hücrelerimize de hasar verir. Kanser türüne bağlı olarak farklı ilaç türlerine ihtiyaç duyarsınız ve bir kişide tedaviyi bıraktığınızda vücudunuzdan hızlı bir şekilde ayrılır veya çalışmayı durdurur. Diğer kontrol noktası inhibitörlerine (check-point inhibitors) dayanan immünoterapiler ise özellikle bazı kanser hasta gruplarında oldukça başarılı olmuştur. Kontrol noktası inhibitörleri, tümör hücrelerinin immün hücrelerden saklanmak için kullandığı bir mekanizmayı bloke eder. CAR-T hücrelerine dayanan immünoterapiler bir adım daha ileri giderek T hücrelerinin belirli bir tümör antijenine karşı doğal immün tepkisini arttırmasıdır. Bu tedavi ile bir dereceye kadar kişinin bağışıklık sistemini hedef alır ve kansere karşı savaşmak için kullanır. Yani bağışıklık sistemi sağlıksız hücrelere karşı savaşa girdikten sonra, ömür boyunca onlarla savaşmaya devam eder. Bu hücre terapisi mekanizması ile sadece ALL hastaları değil myeloma, glioma, pankreas ve prostat kanseri gibi birçok farklı kanser türü için insanlı klinik çalışmalarda kullanılmaya başlandı. Yine de Lösemi, kan kanseri olduğu için, kan infüzyonuyla verilen, mühendislikle hazırlanmış T hücrelerinin hastalıklı hücreleri bulması, istila etmesi ve öldürmesi nispeten kolaydır. June’a göre diğer katı (solid) tümörler için sorun, tümör oluşturan kanserlerdeki kötü hücrelerle, işgalcileri büyüyen kitleden uzak tutmaktır. Örneğin, pankreas kanserinde, kanser hücreleri temelde tümörün etrafında bir duvar oluşturur ve bu da T hücreleri orayı geri almaya çalışırken bir sorun teşkil eder. Bu beyin kanserleri için de geçerlidir. CAR-T hücresi tedavisini bu hastalara uygun bir seçenek haline getirmek için, bilim insanları bu duvarları nasıl güvenli bir şekilde aşacaklarını anlamalıdır der. Ayrıca şu an evrensel CAR-T tedavisi ile ilgili çalışmalarda yapılıyor. Bu yöntemle artık CAR-T hücreleri her hastadan alınıp izlenmeye gerek olmadan laboratuvar ortamında işlenerek her hastaya aynı etkiye ve özelliklere sahip hücreler üretilecek. Bununla birlikte CAR-T hücrelerine CRISPR genom modifikasyonuyla PD-1 veya CTLA (kanserli hücrelerin saklanmasını bloke edebilen proteinler) gen terapileri uygulanarak bu proteinlere karşı yapılan antikor ilaçları vermeye gerek duymadan üçü bir arada özelliğe sahip CAR-T hücreleri oluşturulması bekleniyor.


Peki Ne Kadar Güvenli?


Aslında, CAR-T hücreleri nörotoksisite ve sitokin salınım sendromu gibi ciddi ve hatta ölümcül yan etkilere sebep olabiliyor. 2016 yılında, bazı şirketler CAR-T tedavileri ile yapılan geç dönem klinik çalışmalarında birçok ölüm olduğunu bildirmiştir. CAR-T terapilerinde, immün B hücrelerinde bulunan CD19 antijeninin de hedef alınmasından dolayı, ölümlerin ortaya çıktığı denemelerde bildirildi. Şu anda piyasada bulunan her iki CAR-T terapisi, B hücrelerini etkileyen, lenfoma ve lösemi gibi çeşitli kanser formlarını tedavi etmek için CD19'u hedeflemektedir.


Ülkemizde Neler Yapılıyor?


Türkiye’de ise CAR-T immünterapisi denilince ilk aklımıza gelen isimlerden biri olan Cihan Taştan, Türkiye’de de bir ilk olarak NHL hastasından sonra ikinci bir hastaya da (ALL) CAR-T bağışıklık hücresinin naklini gerçekleştirmiştir. Bu çalışmaya Türkiye ve Acıbadem Labcell Laboratuvarı’ndan Prof. Dr. Ercüment Ovalı hocamızın girişimi ile başlayan Taştan: “Bu tedaviyi gerçekleştirmek için uzun bir laboratuvar ve hayvan denemeleri gerçekleştirmemiz gerekti. Genetik tasarım, lentivirüs üretim ve CAR-T hücre üretimi daha önce ülkemizde klinik standartlarda hiç gerçekleştirilmemişti. 2019 başlarında Sağlık Bakanlığı’nın ve insan etik kuruldan izinlerimizi de başarıyla alarak; klinik çalışmalar için kollarımızı sıvadık.” Ayrıca “CAR-T hücre tedavisini Türkiye’de üretmek ve başarmak genetik bilimimizin uygulanmaya dönüştürülmesi ve biyoteknolojik tıp konusunda yerlileşme ve dışa bağımlılığımızı azaltma noktasında çok mühim. Bunun yanında ülkemiz sağlık turizminde Amerika ve diğer ülkelere kıyasla çok ucuz olmasından ötürü çekici bir özelliğe sahip. CAR-T hücre tedavisinin ucuza yerli imkanlarla gerçekleştirilmesi, bu tedavinin yüz binlerce doları bulduğu göz önüne alındığında sağlık turizminde elimizi güçlendirecektir.”


CAR-T hücre terapisi her ne kadar daha geliştirilmeye ihtiyaç duyan bir yöntem olsa da, kanser tedavisi için farklı bir bakış açısı kazandırmakla kalmayıp, hastaların sürekli maliyetli kanser ilaçlarına bağımlı olmasının önüne geçilmesinde, sadece belirli hasta gruplarına ulaşabilen bu ilaçlar yerine daha etkili tedavi sağlayabilmesi ve bir ülkenin sağlık sektöründe dışa bağımlılığının azaltılması için önemli bir tıbbi gelişme olduğu anlaşılıyor. Gelecekte umarız ki CAR-T immünterapisi önemli yollar alır ve ülkemiz de bu ilerlemenin bir parçası olur.

(1) Genetik olarak farklı zigotlardan köken almış olan hücrelerin aynı organizmada bulunması durumudur. İki fertilize yumurtanın füzyonu ile ortaya çıkabilir. İlaveten gebelikte fetal hücrelerin annenin dolaşımına karışması, kemik iliği ya da organ nakilleri sonrası ortaya çıkan tablo da kimerik olarak değerlendirilir.






Kaynakçalar

1. ALTUNTAŞ, P. D. (Haziran 2019, Ankara). Hücresel İmmünoterapi:“CAR” T HÜCRE TEDAVİSİ. Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi,Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi,Hematoloji Bilim Dalı ve Kök Hücre Nakli Merkezi .

2. FERNÁNDEZ, C. R. (January 2018 ). A Cure for Cancer? How CAR T-Cell Therapy is Revolutionizing Oncology. Nature Reviews Clinical Oncology .

3. http://hematoloji.org.tr/sozluk.select.php?letter=Remisyon.

4. http://www.thd.org.tr/thdData/Books/723/genetik-terimler-sozlugu.pdf.

5. https://hsgm.saglik.gov.tr/tr/kanser-tedavisi/kanser-tedavisi-nelerdir.html.

6. https://www.labmedya.com/gen-tedavileri-ve-sentetik-biyoloji.

7. https://www.yamansaglam.com/car-t-hucre-tedavisi-onkolojide-devrim-yaratiyor.html.

8. KARAKAŞ, P. D. (tarih yok). AKUT LÖSEMİLERDE İMMUNOTERAPİ. İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı,İSTANBUL, http://www.tpog.org.tr/uploads/19_Sunum/11.40%20-%2012.15%20Zeynep%20Karaka%C5%9F.pdf.

9. Köse, E. (Mart/2019). Kanser Tedavisinde Canlı İlaçlar: İmmünoterapi ve CAR-T Hücreleri. Evrim Ağacı, https://evrimagaci.org/kanser-tedavisinde-canli-ilaclar-immunoterapi-ve-cart-hucreleri-7632.

10. SELCAN, Ç. (TEM 14, 2017). CAR T-Hücreli İmünoterapi Kanser Tedavisi İçin Neden Büyük Bir Adım? Popular Science.

11. Tastan, C. (tarih yok). "Kanser İmmunoterapi" de geçmiş ve gelecek. biomedya, https://www.academia.edu/34089156/_Kanser_%C4%B0mmunoterapi_de_ge%C3%A7mi%C5%9F_ve_gelecek.

12. TAŞTAN, C. (tarih yok). Kişiye Özel Modern Kanser Tedavisi: Genetiği Değiştirilmiş CAR-T Hücre Terapisi. biomedya, file:///C:/Users/ilkya/Downloads/Kisiye_Ozel_Modern_Kanser_Tedavisi_Genet%20(1).pdf.

162 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi