İlaçlarda Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Çalışmaları


Ceren Şenel - Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi


DSÖ (WHO-Dünya Sağlık Örgütü) ilacı şu şekilde tanımlar;


İlaç: Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları alanın yararı için değiştirmek veya incelemek amacıyla kullanılabilen bir maddedir.


Farmakolojinin konusu içinde geçen ‘drog’ tedavi amacıyla kullanılan her türlü maddeyi ifade ederken ilaç ise bir veya birkaç drogu içeren ve hastaya uygulanabilecek şekle konmuş tedavi edici maddedir.


Yıllar içinde çok fazla değişim ve gelişim geçiren ilaç sektörü günümüzdeki teknolojik ilerlemelere paralel olarak hız kesmeden gelişim göstermeye devam etmektedir. İlaçlar önemli ihtiyaçlarımızın arasında bulunmasının yanı sıra günümüzde vazgeçilmez bir tüketim maddesi ve pazar haline gelmiştir. Sektördeki payını büyütmek ve adını daha görünür kılmak isteyen firmalar; piyasada çok satan ürünleri, farklı isimler altında üretip, ruhsatlandırıp, satışa sunmaktadır. Böylelikle piyasada aynı etken maddeyi aynı miktarlarda içeren benzer müstahzarların sayısı da hızla artmakta ve sektörde özellikle eczanelerde ‘muadil ilaç’ kavramıyla karşılaşılmaktadır.


Referans (İnovatör-orijinal) İlaç; firma tarafından geliştirilerek patent koruması altında pazara verilen ilk üründür. Koruma süreleri bittikten sonra bu ürünler referans alınarak eşdeğer ilaçlar üretilir. Orijinal ilaçlar; fikri ve sınai mülkiyet haklarının uluslar arası ilkelerini kabul etmiş ülkelerde uygulanan patent sistemine göre 20 yıl koruma süresine hak kazanmaktadır.


AB, ABD, Japonya ve diğer bazı ülkelerde orijinal ilaçlara ruhsat sonrası 5-11 yıllık değişik sürelerde “veri münhasıriyati” ile patentten bağımsız ayrı bir koruma uygulamaktadır. Orijinal ilacın hakkı olan bu koruma süresi bittiği zaman jenerik ilaçlar ancak piyasaya çıkabilmektedir.


Eşdeğer (jenerik)İlaçlar; referans ilaçlarla aynı özelliklere sahiptir ve hasta üzerinde aynı etki/ tedaviyi sağladığı bilimsel çalışmalarla kanıtlanan ve orijinal ilaçların koruma süreleri bittikten sonra satışa sunulan ve genelde ‘muadil’ olarak anılan ürünlerdir.


Eşdeğer ilacın 4 temel özelliği; etkin, kaliteli, güvenilir ve ekonomik olmasıdır.


Nüfusun artması, yaşlanma ve sağlık hizmetlerinin yaygınlaşması ile dünyada sağlık harcamalarının giderek artması; aynı özellikleri taşımasına rağmen daha ekonomik olan eşdeğer ilacı orijinal ilaca göre avantajlı duruma getirmektedir.


Ülkemizde birçok ilaç firması hem beşeri hem de veteriner alanda piyasaya bol miktarda müstahzar çıkarmakta ve bunların çoğu da aynı etkin maddeyi içermektedir. Dolayısıyla hekim, aynı etkin maddeyi içeren iki farklı üründen birini diğerinin yerine belli bir endikasyon için kullanmak zorunda kalmakta ve ilaçların birbirinin muadili olup olmadığına karar vermesi gerekmektedir. Bu gibi durumlarda başarıyı belirleyen faktörler, ilacın formülasyonu ve uygulama yerine göre hedef bölgeye ulaşabilen ilaç miktarıdır. Çünkü bu bilgiler; ilaçların terapötik yeterlilikleri, toksisiteleri, gıda güvenliği, halk sağlığı ve ülke ekonomisi gibi konular açısından son derece önemlidir. İlaçların etkinlik, güvenlik, kalite, kontrol ve denetlenmesi öncelikle Biyoeşdeğerlik ve Biyoyararlanım Çalışmaları’ ile yapılır.[1]



Bu çalışmaların daha iyi anlaşılabilmesi için temel olan birkaç kavram Sağlık Bakanlığı tarafından yayınlanan ‘Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik’te şu şekilde açıklanmaktadır;


Biyoyararlanım : Etkin maddenin veya onun terapötik molekül kısmının farmasötik şekilden absorbe edilerek sistemik dolaşıma geçme ve böylece vücuttaki etki yerinde veya onu yansıtan biyolojik sıvılarda (genellikle serum veya plazmada) var olma hızı ve derecesi

Farmasötik Eşdeğer: İki farklı müstahzar aynı etkin maddenin veya maddelerin aynı miktarını aynı veya karşılaştırılabilir standartlara uyan farmasötik şekiller içinde içeriyorlarsa,

Biyoeşdeğerlik: Farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (hız ve derece) ve böylece etkilerinin hem etkinlik, hem güvenlik bakımından esas olarak aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olması,

Terapötik Eşdeğer: Bir müstahzarın, etkinliği ve güvenilirliği daha önce tespit edilmiş bir başka müstahzar ile aynı etkin maddeyi veya terapötik molekül kısmını içermesi ve aynı etkinlik ve güvenliliği klinik olarak göstermesi hali.



Biyoeşdeğerliliğin kanıtlanması için önemli bir tanım olan biyoyararlanım sistemik etki yapması için intravenöz yol dışında diğer yollarla verilen bir ilaçtan vücudun ne kadar yararlandığını gösteren somut bir ölçüdür ve ölçülmesindeki temel olay ilaç plazma konsantrasyonun zaman göre seyri ve bunu gösteren plazma konsantrasyonu-zaman eğrisidir.

Biyoyararlanım

Mutlak Biyoyararlanım: Aynı miktardaki ilacın intravenöz ve diğer bir yollar verilmesi ile elde edilen plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin eğri altında kalan alanlarının karşılaştırılması ile hesaplanır.


Plazma ve idrar verileri kullanılarak elde edilebilir.İlacın intavenöz ve oral dozları aynı ise Biyoyararlanım; FMB = EAAoral / EAAİV denklemiden hesaplanır.


Farklı ise mutlak biyoyararlanımı FMB =EAAoral x DozİV/EAAİV x Dozoral denkleminden hesaplanır.[2,3,4]

Relatif (Bağıl,Nispi) Biyoyararlanım : İlacın iv uygulanması mümkün değilse bu durumda ilacın en yüksek biyoyararlanım göstermesi beklenen diğer parenteral yollardan biri ile verilmesi gerekir, bu da mümkün değilse ilacın emilimi en iyi olan formu referans olarak kabul edilir. Bu şekilde ilacın iv dışında uygulanan iki formülasyonunun EAA değerlerinin karşılaştırılması; FBB =EAAtest x Dozreferans /EAAreferans x Doztest ile hesaplanır.2,5


Ağızdan ya da doku içine enjeksiyon gibi (IV) yollardan verilen ilacın absorbsiyonu ile ilgili iki önemli parametre vardır.

1) Absorbsiyon derecesi-oranı 2)Absorbsiyon hızı


Bu iki parametre o ilacın ya da ürünün biyoyararlanımını belirler.


Biyoyararlanım çalışmalarında preparatların benzer veya farklı oldukları absorpsiyon hız ve dereceleri karşılaştırılarak değerlendirilir.İlacın uygulanmasından sonra belirli zaman aralıklarında alınan kan numunelerinde etkin madde konsantrasyonu saptanır ve zamana karşı grafiğe geçirilir.[6]


İlave olarak veya şartlar gerektirdiği takdirde sadece kümülatif renal itrah edilen miktar (Ae) itrah hızı (dAe/dt) ve tümüyle absorbe edilip itrah edilme süresi (t) ölçülerek değerlendirme yapılabilir.[7]


Biyoyararlanımı değerlendirme kullanılan plazma konsantrasyon-zaman eğrisi grafiğine örnek olarak aşağıdaki grafik verilebilir:

Elde edilen bu profillerden karşılaştırmada ve değerlendirmede kullanılacak farmakokinetik parametreler bulunur :

-AUC : Eğri altı alanı

-Cmax : Maksimum kan konsantrasyonu

-tmax : Maksimum kan konsantrasyonuna ulaşma süresi

-İdrarla atılan kümülatif miktar