İlaçlarda Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Çalışmaları
Ceren Şenel - Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
DSÖ (WHO-Dünya Sağlık Örgütü) ilacı şu şekilde tanımlar;
İlaç: Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları alanın yararı için değiştirmek veya incelemek amacıyla kullanılabilen bir maddedir.
Farmakolojinin konusu içinde geçen ‘drog’ tedavi amacıyla kullanılan her türlü maddeyi ifade ederken ilaç ise bir veya birkaç drogu içeren ve hastaya uygulanabilecek şekle konmuş tedavi edici maddedir.
Yıllar içinde çok fazla değişim ve gelişim geçiren ilaç sektörü günümüzdeki teknolojik ilerlemelere paralel olarak hız kesmeden gelişim göstermeye devam etmektedir. İlaçlar önemli ihtiyaçlarımızın arasında bulunmasının yanı sıra günümüzde vazgeçilmez bir tüketim maddesi ve pazar haline gelmiştir. Sektördeki payını büyütmek ve adını daha görünür kılmak isteyen firmalar; piyasada çok satan ürünleri, farklı isimler altında üretip, ruhsatlandırıp, satışa sunmaktadır. Böylelikle piyasada aynı etken maddeyi aynı miktarlarda içeren benzer müstahzarların sayısı da hızla artmakta ve sektörde özellikle eczanelerde ‘muadil ilaç’ kavramıyla karşılaşılmaktadır.
Referans (İnovatör-orijinal) İlaç; firma tarafından geliştirilerek patent koruması altında pazara verilen ilk üründür. Koruma süreleri bittikten sonra bu ürünler referans alınarak eşdeğer ilaçlar üretilir. Orijinal ilaçlar; fikri ve sınai mülkiyet haklarının uluslar arası ilkelerini kabul etmiş ülkelerde uygulanan patent sistemine göre 20 yıl koruma süresine hak kazanmaktadır.
AB, ABD, Japonya ve diğer bazı ülkelerde orijinal ilaçlara ruhsat sonrası 5-11 yıllık değişik sürelerde “veri münhasıriyati” ile patentten bağımsız ayrı bir koruma uygulamaktadır. Orijinal ilacın hakkı olan bu koruma süresi bittiği zaman jenerik ilaçlar ancak piyasaya çıkabilmektedir.
Eşdeğer (jenerik)İlaçlar; referans ilaçlarla aynı özelliklere sahiptir ve hasta üzerinde aynı etki/ tedaviyi sağladığı bilimsel çalışmalarla kanıtlanan ve orijinal ilaçların koruma süreleri bittikten sonra satışa sunulan ve genelde ‘muadil’ olarak anılan ürünlerdir.
Eşdeğer ilacın 4 temel özelliği; etkin, kaliteli, güvenilir ve ekonomik olmasıdır.
Nüfusun artması, yaşlanma ve sağlık hizmetlerinin yaygınlaşması ile dünyada sağlık harcamalarının giderek artması; aynı özellikleri taşımasına rağmen daha ekonomik olan eşdeğer ilacı orijinal ilaca göre avantajlı duruma getirmektedir.
Ülkemizde birçok ilaç firması hem beşeri hem de veteriner alanda piyasaya bol miktarda müstahzar çıkarmakta ve bunların çoğu da aynı etkin maddeyi içermektedir. Dolayısıyla hekim, aynı etkin maddeyi içeren iki farklı üründen birini diğerinin yerine belli bir endikasyon için kullanmak zorunda kalmakta ve ilaçların birbirinin muadili olup olmadığına karar vermesi gerekmektedir. Bu gibi durumlarda başarıyı belirleyen faktörler, ilacın formülasyonu ve uygulama yerine göre hedef bölgeye ulaşabilen ilaç miktarıdır. Çünkü bu bilgiler; ilaçların terapötik yeterlilikleri, toksisiteleri, gıda güvenliği, halk sağlığı ve ülke ekonomisi gibi konular açısından son derece önemlidir. İlaçların etkinlik, güvenlik, kalite, kontrol ve denetlenmesi öncelikle ‘Biyoeşdeğerlik ve Biyoyararlanım Çalışmaları’ ile yapılır.[1]
Bu çalışmaların daha iyi anlaşılabilmesi için temel olan birkaç kavram Sağlık Bakanlığı tarafından yayınlanan ‘Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik’te şu şekilde açıklanmaktadır;
Biyoyararlanım : Etkin maddenin veya onun terapötik molekül kısmının farmasötik şekilden absorbe edilerek sistemik dolaşıma geçme ve böylece vücuttaki etki yerinde veya onu yansıtan biyolojik sıvılarda (genellikle serum veya plazmada) var olma hızı ve derecesi
Farmasötik Eşdeğer: İki farklı müstahzar aynı etkin maddenin veya maddelerin aynı miktarını aynı veya karşılaştırılabilir standartlara uyan farmasötik şekiller içinde içeriyorlarsa,
Biyoeşdeğerlik: Farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (hız ve derece) ve böylece etkilerinin hem etkinlik, hem güvenlik bakımından esas olarak aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olması,
Terapötik Eşdeğer: Bir müstahzarın, etkinliği ve güvenilirliği daha önce tespit edilmiş bir başka müstahzar ile aynı etkin maddeyi veya terapötik molekül kısmını içermesi ve aynı etkinlik ve güvenliliği klinik olarak göstermesi hali.
Biyoeşdeğerliliğin kanıtlanması için önemli bir tanım olan biyoyararlanım sistemik etki yapması için intravenöz yol dışında diğer yollarla verilen bir ilaçtan vücudun ne kadar yararlandığını gösteren somut bir ölçüdür ve ölçülmesindeki temel olay ilaç plazma konsantrasyonun zaman göre seyri ve bunu gösteren plazma konsantrasyonu-zaman eğrisidir.
Biyoyararlanım
Mutlak Biyoyararlanım: Aynı miktardaki ilacın intravenöz ve diğer bir yollar verilmesi ile elde edilen plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin eğri altında kalan alanlarının karşılaştırılması ile hesaplanır.
Plazma ve idrar verileri kullanılarak elde edilebilir.İlacın intavenöz ve oral dozları aynı ise Biyoyararlanım; FMB = EAAoral / EAAİV denklemiden hesaplanır.
Farklı ise mutlak biyoyararlanımı FMB =EAAoral x DozİV/EAAİV x Dozoral denkleminden hesaplanır.[2,3,4]
Relatif (Bağıl,Nispi) Biyoyararlanım : İlacın iv uygulanması mümkün değilse bu durumda ilacın en yüksek biyoyararlanım göstermesi beklenen diğer parenteral yollardan biri ile verilmesi gerekir, bu da mümkün değilse ilacın emilimi en iyi olan formu referans olarak kabul edilir. Bu şekilde ilacın iv dışında uygulanan iki formülasyonunun EAA değerlerinin karşılaştırılması; FBB =EAAtest x Dozreferans /EAAreferans x Doztest ile hesaplanır.2,5
Ağızdan ya da doku içine enjeksiyon gibi (IV) yollardan verilen ilacın absorbsiyonu ile ilgili iki önemli parametre vardır.
1) Absorbsiyon derecesi-oranı 2)Absorbsiyon hızı
Bu iki parametre o ilacın ya da ürünün biyoyararlanımını belirler.
Biyoyararlanım çalışmalarında preparatların benzer veya farklı oldukları absorpsiyon hız ve dereceleri karşılaştırılarak değerlendirilir.İlacın uygulanmasından sonra belirli zaman aralıklarında alınan kan numunelerinde etkin madde konsantrasyonu saptanır ve zamana karşı grafiğe geçirilir.[6]
İlave olarak veya şartlar gerektirdiği takdirde sadece kümülatif renal itrah edilen miktar (Ae) itrah hızı (dAe/dt) ve tümüyle absorbe edilip itrah edilme süresi (t) ölçülerek değerlendirme yapılabilir.[7]
Biyoyararlanımı değerlendirme kullanılan plazma konsantrasyon-zaman eğrisi grafiğine örnek olarak aşağıdaki grafik verilebilir:
Elde edilen bu profillerden karşılaştırmada ve değerlendirmede kullanılacak farmakokinetik parametreler bulunur :
-AUC : Eğri altı alanı
-Cmax : Maksimum kan konsantrasyonu
-tmax : Maksimum kan konsantrasyonuna ulaşma süresi
-İdrarla atılan kümülatif miktar
-İdrarla atılma hızları
başlıca parametrelerdir.
Dikkate alınan parametrelerden Cmax,tmax ve AUC %20’lik bir tolerans ile jenerik ilaçların orijinal olanlara biyoeşdeğer olduğu varsayılmaktadır.[8]
Plazma yoğunluğu zaman eğrisinin AUC için %90 güven aralığında kabul sınırları 0.80-1.25’dir.Cmax için yukarıdaki değer geçerli olmakla birlikte Cmax değeri örnekleme zamanına bağlı olarak geniş değişkenlik gösterdiğinden güvenlik aralığı %70-143 sınırları arasında kabul edilebilir.tmax için değer kullanılacağı zaman değişkenliğin mutlak güven aralığı kabul edilebilir olarak seçilmelidir.[8]
Biyoeşdeğerlik
Karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışması sonucunda istatiksel olarak anlamlı fark bulunmamışsa iki ilaç ‘biyoeşdeğer’ olarak kabul edilir.
Biyoeşdeğerlilik çalışmalarında test ve referans ilaç ürünlerinin AUC,Cmax ve tmax değerleri ölçülerek,bu ölçüler üzerinden karşılaştırma yapılır.Daha çok AUC ve Cmax kullanılır. (Değerlerin yukarıda verilen sınırlar içerisinde kabul edilebilir olması gerekmektedir.)
Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik Belirlenmesinde Kullanılan Testler In Vıtro Denemeler
Daha az masraf gerektiren kısa zamanda ve basit tekniklerle yapılan ekonomik testlerdir. Katı farmasötik şekillere uygulanırlar.
Disintegrasyon (Dağılma) Testi: Testin amacı, tabletlerin uygun sıvıda dağılma düzeyinin monograflarda belirlernen disintegrasyon sınırları ile yoğunluğunu karşılaştırmaktır.[9]
Dissolüsyon(Çözünme) Testi : Katı farmasötik şekil içindeki ilacın belirli bir ortamda belirli deney koşulları altında çözünme hızı saptanır.
X Işını Difraksiyon Testi: İlaçların kristal şekileri çözünme hızını etkilemektedir. Bu test kristal yapısını ortaya çıkararak çözünme karakteristiğinin dolaylı yoldan saptanmasını sağlar.[5]
In Vivo Denemeler (Klinik Denemeler)
Bu tür denemelerde denenecek ilaç, gönüllüer üzerinde ya da daha önce biyoyararlanımı ayrıntılı olarak saptantamış standart bir müstahzarla veya aynı ilacın katı farmasötik şekli ile solüsyonu karşılaştırlır. Bu karşılaştırmanın rastgele çapraz inceleme yöntemine göre yapılması tercih edilir. Bu yönteme göre belirli sayıdaki deneğin rastgele seçilen yarısına incelenecek ilaç,geri kalanına ise standart ilaç ya da solüsyon günün aynı zamanlarında verilir. Diğer tasarımlar ve yöntemler özel durumlarda seçilebilir; fakat, verilen protokol ve inceleme raporunda haklılığı tam olarak belirtilmelidir.
Gönüllü sayısı;
Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemelerinde, insanda gereksiz inceleme yapılmasından ve kullanılacak gönüllü sayısının gereksiz yere arttırılmasından kaçınılması esastır. Gönüllüler test gruplarına rastgele yöntemle yerleştirilirler. Her grupta, araştırılacak primer karakteristiklerin, bir pilot çalışma ile veya yayınlanmış veriler ile kestirilen hata varyansına göre öngörülen sayıda gönüllü de ve en az 12 gönüllüde olmak üzere inceleme yapılır.
Gönüllü seçimi;
Biyoyararlanım çalışmaları yaşları 18-55 olan, ideal vücut ağırlığından %10’dan fazla sapma göstermeyen sağlıklı gönüllülerde yapılmalıdır. Mümkün olduğunca üreme toksikolojisi de göz önünde tutularak, gönüllülerin her iki seksten olmasına özen gösterilmelidir.
Birey-içi ve bireyler-arası varyasyonu en aza indirmek için gönüllüler, mümkün olduğunca ve kabul edilebilir düzeylerde standardize edilmelidir. Gönüllülerin genel sağlık kontrolleri yapılmalı, medikal ve ilaç ile ilgili hikayeleri alınmalı ve tüm bulgular rapor edilmelidir.
İlaçların uygulama zamanı her zaman aynı olmalı ve daha uygun ve geçerli bilimsel nedenler olmadıkça, test ve referans ürün gönüllülere aç karnına verilmelidir.
Gönüllüler çalışmadan uygun bir süre önce ve çalışma sırasında başka ilaç kullanmamalıdır.
İlaç klerensindeki genetik polimorfizm olgularında gönüllüler seçilirken, bunu dikkate almak gerekir.
Gönüllüler sigara içmeyenler arasında seçilmeli, içenler bildirilmelidir. Gönüllüler vejetaryen olmamalıdır.
Biyoyararlanım ve Eşdeğerlik Çalışmalarının Yapılacağı Yerler:
Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemeleri: gönüllüler üzerinde, onlara invazif girişimlerin yapılabileceği ve kimyasal analizlere elverişli yeterince donatılmış laboratuvarları ve nitelikli teknik personel bulunan tıp merkezlerinde uygun bir uzmanın sorumluluğu ve koordinatörlüğü altında ve İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik hükümlerine uyularak yapılır. Bakanlıkça uygun görülen durum ve şartlarda gerekçesi uygun görüldüğü takdirde, alınan numunelerin analizi, kuruluşun dışında uygun bir laboratuvarda yaptırılabilir.[10,11,12,13]
Onaylı Biyoyararlanım / Biyoeşdeğerlik Merkezleri:
•Ege Üniversitesi İlaç Geliştirme ve Farmakokinetik
Araştırma-Uygulama Merkezi (ARGEFAR)
(Klinik ve Biyoanalitik ) İZMİR
• Erciyes Üniversitesi Hakan Çetinsaya İyi Klinik
Uygulama ve Araştırma Merkezi (Klinik)
KAYSERİ
• FARMAGEN İyi Klinik Uygulamaları Merkezi
(Klinik) GAZİANTEP Üniversitesi Teknoloji
Geliştirme Bölgesi (Teknopark)
• NOVAGENİX Biyoanalitik İlaç AR-GE Merkezi
(Biyoanalitik) ANKARA
• İLAM İstanbul Üniversitesi İlaç Araştırma ve Uygulama Merkezi İSTANBUL
Referanslar
1. Or E, Dodurka T, Yilgın C, Tan H. Biyoyararlanım ve Veteriner Hekimlik Açısından Önemi. İstanbul Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi. 1994; 20(2-3): 5- 11.
2. Traş B, Elmas M. Biyoeşdeğerlilik. Birinci Ulusal Veteriner Farmakoloji ve Toksikoloji Kongresi Bildiri Kitabı, Ankara Üniversitesi, Ankara, 22-24 Eylül 2005, s.25-32.
3. Kaya S, Pirinçci İ, Ünsal A, Traş B, Bilgili A, Akar F. Veteriner Farmakoloji, Ed; Sezai Kaya1.Cilt, 4. Baskı, Medisan Yayın Serisi, Ankara. 2006; s.21-88
4. Houin G. Analyse des essais de bioequivalance. Therapie. 1993; 48: 289-295.
5. Kayaalp SO. Klinik Farmakolojinin Esasları ve Temel Düzenlemeler, Genişletilmiş 2.Baskı, Hacettepe-Taş Kitapçılık Ltd. Şti. Ankara., 2001; s. 305-347.
6. O. Yılmaz, E. Yazıcı, M. Uçar, M. Birdane, The treatment of congenitally developed fused vulva labia in a Brown-Swiss heifer, Turkish Journal of Veterinary and Animal Sciences, (2014)
7. Dortunç B. Biyoyararlanım Tedavide Neden Önemlidir. Ankem Dergisi, 2007; 21(3): 197- 201.
8. FDA. Guidance for industry. Bioavailability and bioequivalance studies for oraliy administered drug products-general considerations. Erişim: [http:// www.fda.gov/eder/guidance/3 61 5fnl.pdf]. Erişim Tarihi; 06.05.2003.
9. Gibaldi M. Biyofarmasötik ve Klinik Farmakokinetik, Ed; Ayanoğlu G Nazım Terzioğlu, Matematik Araştırma Enstitüsü Baskı Atölyesi, Ankara. 1981; s. 2-30.
10. Yapılan Klinik Denemelere Ait Bilgiler Sağlık Bakanlığı tarafından yayınlanan ‘Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik’ den yararlanılarak hazırlanmıştır. Erişim : https://www.titck.gov.tr/mevzuat/farmasotik-mustehzarlarin-biyoyararlanim-ve-biyoesdegerliliginin-degerlendirilmesi-hakkinda-yonetmelik-27122018172801
11. TUBA,2017.Klinik Araştırmalarda Faz Çalışmaları ve Etik Kuralları Çalıştayı Raporu,sf 29
(Erişim tarihi : 22.04.2020)
12. Hascicek,C. (2020) Endüstriyel Eczacılık İlaç Formülasyonlarının Tasarımı ve Gelişimi Dersi Ders Notu Erişim https://acikders.ankara.edu.tr/pluginfile.php/72716/mod_resource/content/0/1.%20Hafta.pdf
13. CT Sengel-Turk,Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Ders Notu Erişim: https://acikders.ankara.edu.tr/pluginfile.php/69339/mod_resource/content/0/12.Hafta_Farmakokinetik.pdf