top of page
beyaz logo.png
Ara

İndüklenmiş Pluripotent Kök Hücre Keşfi ve Güncel Uygulamaları


 

M. Feray Çoşar - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Fen-Edebiyat Fakültesi, İstanbul Teknik Üniversitesi

 

Kök hücreler embriyolojik gelişim sırasında farklılaşma ve yenilenme özellikleri yüksek olan, aynı zamanda gelişim sırasında öncülük eden hücrelerdir. Kök hücrelerin üç farklı çeşidi bulunmaktadır. Totipotent kök hücreler, döllenmeden sonraki 1-3 gün içerisinde oluşan hücreler olup, her biri yeni bir birey oluşturabilecek düzeyde farklılaşma yetisine sahiptir. Pluripotent kök hücreler döllenme sonrası 5-14 günde blastosit içerisinde yer alan hücreler olup her biri herhangi bir organa farklılaşabilen özelliktedir. Multipotent kök hücreler ise fetüs dokusu, kordon kanı ya da yetişkin hücrelerden elde edilen belirli doku tiplerinde hücrelere farklılaşabilen hücrelerdir.[1] Embriyonik kökenli bu kök hücrelerin potansiyelleri yüksek olsa da beraberinde getirdiği etik kaygılar nedeniyle kök hücre çalışmaları yetişkin hücreler üzerinde yoğunlaşmıştır.


Şekil 1: Farklı kök hücre tiplerinin özelliklerini ve gelişim sırasındaki varlığını şematik olarak özetlemektedir.[2]


Kök hücrelerin bu özellikleri olası tedavi yaklaşımları için oldukça büyük bir potansiyel vaad etmektedir. İlk etapta multipotent kök hücreler kalp dokusunun onarımı için olası bir tedavi yöntemi olarak denenmiş ancak kalpte bulunan progenitör hücrelerin kullanımının daha efektif olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Belirli bir hücre tipine farklılaşma niteliği ve hücre çoğaltılması sorunu multipotent hücrelerin sınırlayıcı özellikleri olmuştur. Beyin ve kalp gibi yenilenme oranı az olan organları etkileyen hastalıklar için multipotent hücreler ile tedavi pek başarılı olamamıştır.[3] Multipotenet hücrelerden elde edilen başarısızlık kök hücre ile tedavi yaklaşımlarının bir önceki evreye yani pluripotent hücreler üzerine yoğunlaşmasına sebep olmuştur.


Bir kurbağanın yumurta hücresinde bulunan olgunlaşmamış hücre çekirdeği, olgun bir bağırsak hücresinden alınan çekirdek ile değiştirilerek , elde edilen yeni yumurta hücresinin normal bir kurbağa yavrusuna dönüşmesi deneyi ile 1962 yılında Gurdon klonlama gibi birçok çalışmanın önünü açmıştır. Üstelik oluşan olgun hücrenin DNA'sı, kurbağadaki tüm hücreleri geliştirmek için gereken tüm bilgilere sahip olma yetisini yitirmemiştir.[4]


Şekil 2: Gurdon’un kurbağanın yumurta hücresinde bulunan olgunlaşmamış çekirdeğin bir bağırsak hücresi çekirdeği ile değiştirilerek elde edilen yeni yumurtanın normal bir yavruya dönüşmesi deneyinin aşamalarını şematik olarak özetlemektedir.[4]

Yetişkin hücreler üzerinde yapılan çalışmalardan en önemlilerinden biri de Yamanaka’ya aittir. 2006 yılında farenin derisinden elde edilen yetişkin somatik bir hücreye gen kombinasyonları ekleyerek yeniden programlama yöntemiyle pluripotent hücre elde etmeyi başarmışlardır. Takahashi ve Yamanaka’nın indüklenmiş pluripotent kök hücre yöntemi, kök hücre kaynağındaki etik kaygıların sonlanması için alternatif bir seçenek sağlamıştır. Bu indüklenmiş pluripotent kök hücre yöntemi 2012 yılında Nobel ödülüne layık görülmüştür.[4,5]


Şekil 3: Yamanaka’nın bir fare epidermis hücresinin yeniden programlayarak tekrar pluripotent hücre formuna dönüştürebildiği çalışmasını temsil etmektedir.[4]

Oct ¾ , Sox-2 ve Klf-4 transkripsiyon faktörleri; c-Myc transkripsiyon düzenleyici ile birlikte olgun bir hücreye uygulandığında pluripotent özelliklerini geri kazandığını kanıtlayan Yamanaka aynı zamanda bu yenilenebilme ve farklılaşma yeteneğinin kaynağını da bulmuş oldu.[5] Bu sayede sinir sistemi ve kas hastalıkları başta olmak üzere pek çok hastalığa olası uyarlanabilir tedavi yöntemi keşfi yapılmış oldu.



Şekil 4:Somatik hücrelerin yeniden proglama faktörleri (OCT ¾, SOX2, KLF-4, c-MYC vb) kullanılarak indüklenmiş pluripotent hücrelere dönüşümünü özetlemektedir.[6]


Şekil 5: İndüklenmiş kök hücre eldesi ve kullanım alanlarını açıklamaktadır.[6]


Doi ve arkadaşlarının çalışmalarında; Parkinson hastalığı için indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) kaynaklı dopaminerjik (DA) nöronlar, hücre bazlı tedaviler için kullanılmaktadır. Yapılan çalışmada Doi ve arkadaşları kültürün 26. gününde toplam hücrelerin % 92.3'ünün istenilen aktarımı taşıdığını doğrulamıştır. İndüklenmiş pluripotent kök hücreler sayesinde diğer hücreler de uygulana tedaviden etkilenmiştir.[7]


Bir diğer çalışmada insan kaynaklı pluripotent kök hücreden türetilmiş kardiyak progenitör hücrelerinin farklılaşan kardiyomiyositlerin işlevselliğini iyileştirdiği ispatlanmıştır. İnsan embriyonik kök hücresi (ESC) veya indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) kaynaklı kardiyak progenitör hücreler (CPC'ler) kullanımı, kalp kasına yama biçiminde nakledilmesinin ardından domuz, insan olmayan primatlar, kemirgenler ve insanlarda yeni fonksiyonel miyokardiyum oluşumu ve gelişmiş kalp fonksiyonu oluşturduğunu göstermiştir.[8] Diyabet hastalığına sahip insanların %20’sinde görülen ayak ülseri de indüklenmiş pluripotent kök hücreler kullanılarak tedavi edilmeye çalışılmaktadır. Kullanılan pluripotent hücreler ile türetilen fibroblastların somatik öncülerinden daha fazla hücre dışı matirs ( ECM ) ürettiğini ve bu ECM'lerinin fetüsler iyileşirken bir yara rejenerasyon avantajı özelliklerine sahip olduğu ispatlanmıştır.[9]

Bir hücreyi kaybettiği yenilenme ve farklılaşma yeteneğine kavuşturmak pek çok alanda büyük etkileri olan bir devrim olmuştur. Günümüzde hem tedavi hem de biyoteknoloji alanından yaygın çalışmaları devam etmektedir.





Referanslar

  1. De Los Angeles, A., Ferrari, F., Xi, R. et al. Hallmarks of pluripotency. Nature 525, 469–478 (2015). https://doi.org/10.1038/nature15515

  2. Stem Cells (2020). Retrieved 14 November 2020, from http://www.cell-transfection.com/home-2/stable-cell-lines/stem-cells/

  3. Le, T., Chong, J. Cardiac progenitor cells for heart repair. Cell Death Discovery 2, 16052 (2016). https://doi.org/10.1038/cddiscovery.2016.52

  4. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012. (2020). Retrieved 14 November 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/press-release/

  5. Takahashi, K., & Yamanaka, S. (2006). Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Cell, 126(4), 663-676. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024

  6. İskender, B., & Canatan, H. (2013). Induced pluripotent stem cells and cell therapy. Journal Of Clinical And Experimental Investigations, 4(4). doi: 10.5799/ahinjs.01.2013.04.0346

  7. Doi, D., Magotani, H., Kikuchi, T. et al. Pre-clinical study of induced pluripotent stem cell-derived dopaminergic progenitor cells for Parkinson’s disease. Nat Commun 11, 3369 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17165-w

  8. Ding, M., Andersson, H., Martinsson, S. et al. Aligned nanofiber scaffolds improve functionality of cardiomyocytes differentiated from human induced pluripotent stem cell-derived cardiac progenitor cells. Sci Rep 10, 13575 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-70547-4

  9. Santarella, F., Sridharan, R., Marinkovic, M., Do Amaral, R., Cavanagh, B., & Smith, A. et al. (2020). Scaffolds Functionalized with Matrix from Induced Pluripotent Stem Cell Fibroblasts for Diabetic Wound Healing. Advanced Healthcare Materials, 9(16), 2000307. doi: 10.1002/adhm.202000307


1.819 görüntüleme0 yorum

Son Yazılar

Hepsini Gör
bottom of page