İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları ve Tedavisinde Yeni Yaklaşım:Fekal Mikrobiyota Transplantasyonu

---

Nuralem Tozoğlu – İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Beslenme ve Diyetetik

---

İnflamatuvar bağırsak hastalıkları (İBH), gastrointestinal sistemi tutan,idiopatik,kronik ve inflamatuvar bir hastalık grubudur. Crohn hastalığı (CH) ve ülseratif kolit (ÜK) olmak üzere başlıca iki formu vardır. CH gastrointestinal sistemin herhangi bir yerini atlamalı tarzda tutabilen,inflamasyon ile karakterize bir hastalık iken, ÜK sadece kolonu ve devamlı tarzda tutan,mukozaya sınırlı inflamasyona neden olmaktadır.[1]

Ülseratif kolitte ana semptom, tekrarlayan kanlı ishaldir. Ülseratif kolit’in etiyolojisi ve patogenezi karmaşıktır. ÜK'nin bağırsak mikrobiyotası ve mukozal bağışıklık arasındaki dengesizlikten kaynaklandığına ve aşırı inflamasyona neden olduğuna inanılmaktadır.[3]

Etiyolojileri net bir şekilde ortaya konulamamasına rağmen hayvan çalışmalarından,genetik,moleküler ve klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler ışığında, İBH’da görülen kronik, immün aracılı intestinal inflamasyonun patogenezinde önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Bu çalışmalar, CH ve ÜK'nin bağırsaktaki kommensal bir bakteri grubuna karşı aşırı bir immün yanıtın olduğunu ve çeşitli genetik değişikliklerle karakterize heterojen bir hastalık grubunu temsil ettiğini göstermiştir. Hastalığın başlangıcı ve reaktivasyonu, mukozal bariyerde geçici bozulmaya neden olacak, immün cevabı uyaracak ve sonuç olarak intestinal mukazal dengeyi değiştirecek çevresel faktörler tarafından tetiklenmektedir. CH ve ÜK’deki abartılı immün yanıta neden olabilecek bazı mekanizmalar öne sürülmektedir. Bunları, başlıca intestinal mikrobiyota, intestinal bariyer sistemi, endoplazmik retikulum stresi, otofaji, antijen tanımlama ve kazanılmış bağışıklık sistemi başlıkları altında toplayabiliriz. CH ve ÜK olan hastaların barsak mukozalarına baktıklarında CH’da Yersinia enterocolitica ve pseudotuberculosis ülseratif koliti olan hastalarda E. coli suşları tespit etmişlerdir.[1]

İnsan bağırsak mikrobiyotası proenflamatuar veya antienflamatuar rollere sahip olabilen bakteri, virüs, mantar, protozoa ve arkeden oluşur.“Disbiyozis” olarak da bilinen bağırsaklardaki mikroorganizmaların sayı ve çeşidindeki dengesizliğin çeşitli hastalıklarda önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle, bağırsak mikrobiyotasının disbiyozu, ÜK'nin patogenezine katkıda bulunur ve ÜK'li hastalarda bağırsak mikrobiyotasının bileşimi, sağlıklı insanlardan farklıdır. Çeşitlilik azalır ve Clostridium grup XI ve Va bakterileri azalır.[3,8]

Şekil 1: Dışkı mikrobiyota nakli.[9]

Fekal mikrobiyota nakli (FMT), mikrobiyal çeşitliliği sağlamak için donörden veya ticari dışkı kaynaklarından fekal bakterileri uygulama işlemidir. FMT şu anda güncellenmiş bulaşıcı hastalıklarda ve refrakter C.difficile için gastroenteroloji kılavuzlarında önerilmektedir. Mikrobik disbiyozun inflamatuvar bağırsak hastalıkları patogenezinde önerilen rolü göz önüne alındığında,FMT ayrıca Crohn hastalığı (CH) ve ülseratif kolit (ÜK) için potansiyel bir tedavi olarak araştırılmıştır. Fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT), verici fekal süspansiyonu bir alıcının gastrointestinal kanalına aktararak alıcıların bağırsak mikrobiyota kompozisyonunu ve işlevini değiştirmeyi amaçlamaktadır ve bağırsak mikrobiyotasını manipüle etmek için umut verici bir yöntem haline gelmiştir. Clostridium difficile enfeksiyonunun tedavisi için başarılı uygulaması, insanlara inflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalarda uygulama konusunda ilham vermiştir.[5,7]

Dışkıyı sağlıklı bir donörden hastaya aktararak disbiyozu düzeltmeyi amaçlayan bir tedavi olan fekal mikrobiyota transplantasyonu C.difficile ishali tedavisinde % 90’a varan iyileşme oranlarına sahiptir. Bağırsak mikrobiyotasının bileşimi fekal mikrobiyota transplantasyonu tedavisinin başarısında önemli bir rol oynar. FMT'den önce,mikrobiyota F. prausnitzii düzeyleri,sağlıklı donörlere kıyasla ÜK'li hastalarda anlamlı olarak azalmıştır. FMT'den 4 hafta sonra F.prausnitziiseviyeleri sağlıklı donörlere kıyasla anlamlı derecede artmıştır. Sonuç olarak, bu çalışmanın sonuçları FMT'nin hafif ila orta şiddette ÜK hastalarında klinik remisyon ile sonuçlandığını ve remisyonun,ÜK'li hastaların bağırsak mikrobiyotalarında önemli değişiklikler ile ilişkili olabileceğini göstermiştir.[2,4]

Ayrıca,F. prausnitzii,FMT'nin ÜK’de kullanımı için bir teşhis ve terapötik biyobelirteç görevi görebilir. ÜK için tedavi seçenekleri hasta yaşı, hastalığın şiddeti, nüks sıklığı ve hastalık seyri gibi çeşitli parametrelere dayanmaktadır. Günümüzde, ÜK için standart tedavi stratejileri, anti-enflamatuar terapötikleri, steroidlerin sistemik uygulamasını, immünosüpresanları ve biyolojikleri ve hatta cerrahiyi içerir.[4]

Fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT), sağlıklı bir donörün fekal mikrobiyotasının bağırsak mikrobiyal topluluğunu yeniden yapılandırmak ve mikrobiyal homeostazı eski haline getirmek için hastalıklı bir alıcıya nakledildiği terapötik bir süreçtir. F. prausnitzii, bağırsakta önemli bir kısa zincirli yağ asidi bakterisidir; bu nedenle FMT'nin fonksiyonel bakterilerin ayrılması ve yetiştirilmesine odaklanması önerilmiştir.[4]

*ÜK'li çocuklarda FMT sonrası bağırsak mikroflorasındaki değişiklikler üzerine yapılan çalışmalar, ÜK'li çocuklarda müdahaleden sonra bağırsak mikrobiyotasının alfa çeşitliliğinin arttığını ve tür zenginliğinin 251'den 358'e yükseldiğini göstermiştir.[3]

Probiyotikler, prebiyotikler, sinbiyotikler veya FMT aktif ÜK remisyonunu indüklemek için giderek daha önemli hale gelmektedir. Devam eden remisyon, bütirat ürettiği bilinen bakterilerdeki artışla ve bütirat üretim kapasitesindeki genel bir artışla ilişkilidir. FMT, bağırsak geçirgenliğini azaltmak için kısa zincirli yağ asitleri (özellikle bütirat) üretimini artırabilir, böylece hastalığın şiddetini azaltır ve bağırsak epitel bütünlüğünü korumaya yardımcıdır.[3]

** Bağırsak disbiyozunun FMT ile düzeltilmesi sadece bağırsakta mukozal iyileşmeye neden olmakla kalmaz, aynı zamanda derin sistemik, immünolojik ve metabolik yanıta sahiptir. Bunlar arasında kilo kaybı, saç kaybında iyileşme, aksiyal artritte iyileşme ve alerjik rinitte iyileşme görülür.[3]

Sonuç olarak, FMT, bağırsak disbiyozu ile ilişkili geniş bir yelpazede bağırsak hastalıklarının tedavisinde potansiyel klinik uygulamalara sahip gibi görünmektedir. FMT'nin etkisi, uygulama şekline, infüzyon sayısına ve vericilerin fekal kalitesine bağlı olarak değişir. Her hasta için en iyi endikasyonu, en iyi zamanlamayı, sıklığı, uygulama şeklini ve en iyi vericiyi belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Bu şekilde, teori ve veriler temel olarak tutarlıdır, ancak dışkı naklinde rol oynayan flora ve probiyotiklerde rol oynayan flora aynı değildir ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Belki de mikrobiyal ajanların iyi tasarlanmış bir kombinasyonu, spesifik hastalıkların tedavisinde daha etkili bir yaklaşım sağlayabilir.[3,6]

Referanslar

1. Can, G. Ve Tezel, H. A. (2020). İnflamatuvar bağırsak hastalıkları ve genetik. Anatolian Curr Med J; 2(3): 80-86. DOİ: 10.38053/acmj.689278

2. Blanchaert, C., Strubbe, B., Peeters, H. (2019). Fecal microbiota transplantation in ulcerative colitis. Acta Gastro-Enterologica Belgica; 82(4).

3. Dang, X., Xu, M., Liu, D., Zhou, D., Yang, W. (2020). Assessing the efficacy and safety of fecal microbiota transplantation and probiotic VSL#3 for active ulcerative colitis: A systematic review and meta-analysis. Plos one; 15(3) DOİ: 10.1371/journal.pone.0228846

4. Chen, H., He, j., Huang, H., Li, Y., Luo, Q., Nie, Y…Zhou, Y. (2020). Fecal microbiota transplantation ameliorates active ulcerative colitis. Experimental and Therapeutic Medicine; 19(4): 2650-2660. DOİ: 10.3892/etm.2020.8512

5. Bauer, C. M., Zhang, X., Long, M. D., Sandler, R. S. (2020). Characteristics of fecal microbiota transplantation use in inflammatory bowel disease cohort. Crohns Colitis 360; 2(2) DOİ: 10.1093/crocol/otaa024

6. Gupta, Y., Kaur, K., Mahajan, R., Mehta, V., Midha, V., Pannu, A. S…Sudhakar, R. (2020). İncidental benefits after fecal microbiota transplant for ulcerative colitis. İntestinal Research; 18(3): 337-340. DOİ: 10.5217/ir.2019.00108

7. Cui, B., Feng, Q., Jia, H., Jie, Z., Yang, H., Zhang, F…Zou, Y. (2020). Fecal microbiota transplantation results in bacterial strain displacement in patients with inflammatory bowel diseases. FEBS openbio; 10(1): 41-55. DOİ: 10.1002 / 2211-5463.12744

8. Basson, A. R., Zhou, Y., Seo, B., Palacios, A., Cominelli, F. (2020). Autologous fecal microbiota transplantation for the treatment of inflammatory bowel disease. Elsevier Public Health Emergency Collection DOİ: 10.1016/j.trsl.2020.05.008

9. Şekil1 Erişim Adresi: https://www.islandhealth.ca/research-capacity-building/current-research/fecal-microbiota-transplant-fmt

10. Kapak görseli erişim: dctd.cancer.gov