beyaz logo.png

İnsan Beyninin Evrimine Moleküler Bir Bakış


 

Tuğçe Gül Yeşilyayla-Lisans Öğrencisi/Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen-Edebiyat Fakültesi, Uludağ Üniversitesi

 

En yakın, yaşayan akrabalarımız şempanzeler ve bizler arasındaki genetik uzaklık %1 iken nasıl oluyor da bu çok küçük farklılık iki tür arasında müthiş fenotipik farklılıklara neden oluyor? Beynimizin bu kadar karmaşık olmasının moleküler temelinde ne gibi olaylar yatmaktadır? İnsansı primatlardan (Hominid) bu yana milyonlarca yıllık beynimizin moleküler temeline bakıldığında yakın kuzenlerimize oranla 3 katlık bir beyin hacmi, net nöronal hücre sayısında ve etkinliğinde bir artış ve genetik mekanizmanın değişimiyle karşılaşılmaktadır[1]. İnsan genomu anatomisi, protein kodlayan genler, RNA genleri (bu genlerin ürünleri başta mikroRNA’lar, promotorla ilgili kısa RNA’lar, küçük nükleer RNA’lar ve kodlama yapmayan uzun RNA’lar olmak üzere sayısı 18.400 olarak tahmin edilmekte.), cis düzenleyici elementler, uzun aralıklı regülatör elementler ve transpozonlardan oluşmaktadır. Buralardaki değişimler kısa veya uzun vadede beynimizi çok fazla değiştirecektir[2].


Karşılaştırmalı genomik; beynin evrimini anlamayı 2 etkili ilerleme sayesinde kolaylaştırmıştır. İlk ilerleme yakın akraba türler arasındaki gen dizilerini analiz edebilmek ve kolayca okuyabilmeyi içermekteyken 2. etkili ilerleme nörobiyolojinin genetik temelini anlayabilmektedir[3]. Bu ilerlemeler diğer türler arasındaki genom yapı varyasyonlarından ve gen ifade çalışmalarından kazanılan bilgilerin insan gen ve genom sekanslarıyla karşılaştırılması beyin değişimlerini kavramamızı sağlamaktadır[3]. Elde edilen evrimsel değişim bilgilerini de 4 başlık altında değerlendirebiliriz:

  • Genomun protein kodlayan bölgelerinde pozitif seleksiyon

  • Gen ekspresyonunu etkileyen değişimler

  • Duplikasyon ve delesyon genleri

  • Genomun kodlama yapmayan bölgelerindeki evrimsel değişimler (özellikle cis-düzenleyici dizilerindeki değişimler gen ifadesini değiştirebilmektedir.


Protein Dizilerinin Evrimsel Değişimleri

DNA sekans değişimleri proteinlerdeki aminoasit dizisini kodlayarak veya gen ifadesini kontrol ederek insan-şempanze fenotip farkını gözle görülebilir oranda arttırabilmektedir[4] Aminoasit dizisindeki çoğu değişim genomda kolayca saptanabilse de bu değişikliğin fenotipte görünür olması nötr bir olaydır ve çoğu zaman görülmeyebilir. Evrim sırasında fenotipi etkilemeyen biriken aminoasitlerin çoğu bu şekilde görülmektedir. Bu olay Motoo Kimura’nın 1968’de önerisiyle birlikte resmi olarak 1983’de “Nötral Moleküler Evrim Teorisi” olarak bilim dünyasına geçmiştir[4].


Potansiyel evrimin protein kodlayan genlerdeki değişimlerinin en belirgini FOXP2 (Forkhead Box P2) genidir[2]. Bu gendeki bir mutasyon ilk olarak ağır dil bozukluğu olan bir İngiliz ailede tanımlanmıştır. İnsanlarda FOXP2 genindeki mutasyonlar konuşma bozulmalarıyla birlikte ağız-yüz hareketlerinde zayıflık ve konuşmayla ilişkili beyin bölgelerinin aktivitesinde düzensizliğe yol açmaktadır. FOXP2 geni memelilerde çok iyi korunmuş ve 80-120 milyondan daha fazla yıl önce fare ortolog genlerinde üçlü aminoasit kalıntılarında ve 5-6 milyon önce Rhesus maymunu, şempanze ve gorillerdeyse iki aminoasit kalıntısında farklılık gösterdiği bulunmuştur[4]. İnsan ve şempanze FOXP2 genindeki bu aminoasit değişimleri merkezi sinir sistemi gelişiminde kritik olan farklı transkripsiyonel hedeflerde çarpıcı bir şekilde farklılığa yol açmaktadır[2]. İnsan- spesifik FOXP2 geni Broca ve Wernica bölgelerinin (beynin konuşmadan sorumlu iki bölümü) ekspresyonunda farklılıkları sağlamakta, konuşma için gerekli brankiyal arkların oluşumunda, kraniyofasiyal (yüz-kafatası) gelişiminde görevli genleri hedeflemektedir[5,6]. Kodladığı Foxhead-winged heliks ailesi transkripsiyon faktörü gelişimde, nekorteksin (beyin hemisferinin en dış tabakası) olgunlaşmasında işlev görmektedir[2]. Ek olarak insan FOXP2 geni taşıyan farelerde öğrenmede hızlanma , striatumun medium spiny (orta dikenli) nöronlarında dentrit uzunluğunda ve sinaptik plastisitede artışın olduğu gösterilmiştir. Belki Neanderthaller ve Denisovalarla aynı FOXP2 proteinin paylaşıyoruz. Bu nedenle de en azından bazı dil ve konuşmanın psikolojik ve nörolojik yönleri muhtemelen şempanzelerden ayrıldıktan sonra oluşmuştur diyebilmekteyiz[2].


Şekil1: İnsan kökeninde fenotipik ve genotipik değişimler[7].


Diğer protein sekansının evrimine örnek ise MCPH1 ve ASPM1 genleridir. Bu genler beyin şeklinde ve boyutunun düzenlenmesinde görev almakta ve fonksiyonlarının bozulmasında ise de primer mikrosefali (beyin boyutunda dramatik bir azalma ile karakterize otozomal resesif bir hastalık) rahatsızlığına yol açmaktadır[4]. Mikrosefaliye büyük oranda sentrozomal protein kodlayan genlerdeki (MCPH1, ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, STIL, WDR62, CEP152, ve CEP63) mutasyonlar sebep olmaktadır[2]. ASPM, CDK5RAP2 ve CENPJ mitotik ipliklerin oluşumunu etkilemektedir. Bu sonuçtan da mikrosefali genleri ve primat ve memeli beyninin evrimi arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir[5]. Bir başka çalışmada ise bu genlerdeki mutasyonlar bazı asimetrik bölünmeyi etkilediği ve nöral progenitör hücrelerin çoğalma kapasitelerini değiştirdiği yönünde de bir hipotez bulunmaktadır[5].


Şekil2: Normal ve mikrosefali hastası bebeklerin beyin boyutlarının karşılaştırılması[8].


Protein seviyesindeki evrimsel değişiklileri incelediğimizde beyin oluşumu için işlev gören onlarca genle karşılaşmaktayız. MAOA (monoamin oksidaz A), AHI1 (Abelson yardımcı integrasyon birimi 1), GLUT2 (glutamat dehidrogenaz 2) and MYH16 (miyozin, ağır polipeptid 16) genleri potansiyel olarak beyin yapım sürecine katılmaktadır[4].

  • X-bağlantılı MAOA geni beyin davranışı ve bilişiminin farklı yönlerini etkilemektedir. Bu gendeki pozitif seleksiyon diğer maymunlarda gözlenmemiş olup insana spesifiktir. CREE MAOA geni bazı nörotransmitterleri (dopamin, serotonin, epinefrin) katabolize eden bir mitokondriyal enzim kodlamaktadır[3].

  • AHI1 geni nörogelişimin en önemli genlerinden biri olup bütün maymunlarda, insan soyunda, hızlandırılmış bir yönde protein seviyesinde olağan dışı bir gelişim yaşamıştır[4]. AHI1’in N-terminal sarmal-sarmal domaininin aminoasit sekansı insan ve insan olmayan türler arasında yüksek bir farklılık içermektedir[2]. Bu gendeki fonksiyon bozukluğu Joubert Sendromu dediğimiz bir rahatsızlıkla karakterize edilmiştir. Bu rahatsızlıkta omurilikten beyne direkt uzanan aksonda kusurlar, bilişsel ve davranışsal bozukluklar, ağır hantallık, yürümede yetersizlik görülmektedir[4].

  • Duplike olan GLUT1 geni kodladığı glutamat dehidrogenaz enzimi ile beyinde majör nörotransmitter uyarıcı glutamatın geri dönüşümünü katalizlemeye yardım etmektedir[2]. Beyin ve testis gibi birçok dokuda ifade olmaktadır. GLUT2’nin hızlı bir şekilde değişimiyle birlikte insan ve maymunlarda nörotransmitterlerin turnover (yapım-yıkım dengesi) oranları hızlıca artmıştır. Nöral dokuda enzimle birlikte fonkisyon kontrolü beyin evriminde büyük yer tutmaktadır.cree Yüksek GTP enerji seviyesinde optimum aktive göstermektedir[5].

  • Evrim sırasında çok iyi korunmuş bir başka gen de SHH (Sonic Hedgehog)’dir. İskelet ve sinir sistemi başta olmak üzere birçok dokunun gelişiminde merkezi role sahiptir. SHH proteini iki fonksiyonel domaine sahiptir. Birincisi sinyal peptidi olarak işlev görmekte ikincisi de sinyal peptidinden ayrılmak için oto-katalitik aktiviteye sahiptir. SHH proteini evrim sırasında post-translasyonel modifikasyonlar için gerekli protein kalıntıları olarak spesifik serin ve treoninlerini kazanmıştır. Bu değişimle birlikte insanlarda SHH post-translasyonel regülasyonu sağlanmış, sinir sistemi morfolojisinde önemli katkılar sağlamıştır[3].


Gen İfadesindeki Değişimler


Yumurtadan yetişkinliğe kadar gen ifadesinde sürekli bir değişim yaşanmaktadır. Gen ekspresyon seviyeleri gelişimin tüm aşamasında aynı olmamakla birlikte regülasyonu da farklılık göstermektedir[4]. İnsan fenotipinin değişmesi uzun zaman almakta ve gerçekleşmesi de genomun kodlama yapmayan bölgelerin düzenlemeye yardım etmesiyle gerçekleşmektedir[3].


Örneğin PDYN (PRODYNORPHIN) çeşitli nöral proseslerde görevli bir opioid (morfin benzeri etki gösteren kimyasal madde) nöropeptid için prekürsör(öncü) kodlamaktadır[3]. Bu genin upstream cis-düzenleyici bölgesinde insan soyu şempanzelerden ayrıldıktan sonra olağandışı hızlı bir şekilde değişim yaşanmıştır.


Birçok genom çalışmalarında ve tek gen çalışmalarında cis-regülatör bölgelerin hızlı bir oranda değişime yaşandığı sistematik bir şekilde raporlanmıştır. İnsanda kortekste glukoz kullanımına katılan genler, BCAN, GRIN3A, ANKRD57, cis-regülatör bölgelerindeki değişimler adaptif evrimin kanıtları olarak gösterilmiştir[5]. Bir başka çalışmada insan-spesifik değişimlerde ön beyinde SOX2’de, orta ve ön beyinde FOS/JUND, arka beyinde de RUNX1/3’ün bağlanma bölgelerinde Neandertal ve Denisova genomlarıyla karşılaştırıldığında farklılıklar bulunmuştur. Cis-regülatör dizileri dışında gen ifadesini büyük ölçüde kontrol eden ve değişime uğrayan diğer grup ise transkripsiyon faktörleridir[5].


Slit-Robo sinyal yolağında nöroprogenitör hücrelerin proliferasyonunda, nöron göçünde, akson oluşumu ve dentritlerin dallanmasında önemlidir ve bu yolakta genlerin düzenleyici bölgelerinde benzersiz evrimsel kanıtlar bulunmuştur. ROBO1 ve ROBO2 Neanderthaller ve Denisovalardan ayrılmayla birlikte insana özel protein sekansı değişimleri yaşanmıştır. Bir başka çalışmada ise CLOCK nöral migrasyon için genleri transkripsiyonel olarak düzenlemektedir. Sinaptogenez sürecinin başlıca işlemleri hücre proliferasyonu ve nöral göç olaylarında CLOCK aracılık ederek Slit-Robo yolağıyla çalışmaktadır[5].


İnsan Beyni Evrimi ve Kodlama Yapmayan DNA’lar


Genomun kodlama yapmayan bölgelerin %45’i tranzpozonlardan (hareketli elementler) oluşurken geri kalan kısımlar yüksek tekrarlayan diziler, intronlar, psedögenler ve RNA genlerinden oluştuğu belirtilmişti. Transpozonlar evrim boyunca genomda yenilikler yaratmakta, transkripsyonda görevli moleküller için yeni bağlanma bölgeleri sağlayarak transkripsiyonel regülasyona farklı bir bağlantı sağlamaktadır. Örneğin GPR56 geninin ekzon ve çok sayıda alternatif promotorları LINE ve SINE hareketli elementlerinden türemiştir. Özetle toparlamak gerekirse kodlama yapmayan bölgeler beyin gelişimi ve evriminde çok değerli katkıları bulunmaktadır[2]. Yapılan araştırmada 100 primat-spesifik ve 20 insan-spesifik mikroRNA beyin gelişiminde ifade olduğu raporlanmıştır[8]. Primat-spesifik mikroRNA’lar hücre döngüsünü ve nörogenezi hedefleyerek nörokortikol hücrelerin proliferasyonunu artırmaktadır[2].


Beynimizin moleküler evriminin nasıl gerçekleştiği ve nasıl tanımlayabiliriz sorusu beynimizin nasıl çalıştığını cevaplamaktan çok daha zor bir sorudur. Gelişmiş dizileme yöntemleri (tüm genom sekanslama, tüm ekzon sekanslama, SNP analizleri, metilasyon profillerinin çıkarımı vb.) sayesinde türler arasında karşılaştırmalar yaparak, paleonöroloji bilimiyle de beynimizin nasıl bu kadar kompleks hale geldi sorularını cevaplandırmak artık çok daha kolay. Ancak hala üzerinde çalışılması gereken ve tanımlanmaya bekleyen aday genler, moleküler yolaklar, önemli mutasyonlar gibi birçok araştırma alanı bizleri beklemektedir.





Referanslar

  1. Bae, B. Jayaraman,D. Walsh, C.A. (2015). Genetic Changes Shaping the Human Brain. Devolopmental Cell. 32. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2015.01.035

  2. Creely, H. Khaitovich, P. (2006). Human brain evolution. Progress in Brain Research. Vol.158. ISSN 0079-6123. DOI: 10.1016/S0079-6123(06)58014-8

  3. Vallender, E. J. (2019). Genetics of human brain evolution. Progress in Brain Research. Volume 250, ISSN 0079-6123. https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2019.01.003

  4. Vallender, E. J. Bobrov, N.M. Lahn, B.T. (2008). Genetic basis of human brain evolution. Trends in Neurosciences. Vol.31 No.12. doi:10.1016/j.tins.2008.08.010

  5. Beaudet,A. Du, A. Wood, B. (2019). Evolution of the modern human brain. Progress in Brain Research. Volume 250. ISSN 0079-6123. https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2019.01.004

  6. Berezikov, E. (2011). Evolution of microRNA diversity and regulation in animals. Nat. Rev. Genet. 12, 846–860.

  7. Rosana, O. (8 Mayıs 2018). Climate Change Could Undo Global Children’s Health Gains, Study Finds. 23 Haziran 2021 tarihinde Climate Change Could Undo Global Children’s Health Gains, Study Finds - EcoWatch adresinden erişildi.