Inflamyloid: Alzheimer Hastalığında Neden ve Niçin Önemlidir?
Musa ÇELİK-Acıbadem Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik
Alzheimer hastalığı (AD), dünya çapında demansın (bunamanın) en çok bilinen türlerindendir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda hastalığın amiloid proteininin yayılmasına dayanan “amiloid” hipotezi, AD üzerine yapılan çalışmalarda temel etken olduğu düşünülmekteydi. Yıllar süren klinik çalışmalarda negatif sonuçlarla karşılaşılmasından sonra, amiloid kaynaklı hastalıkta beynin kendi bağışıklık sisteminin oynadığı rolün araştırılması için çalışmalar sonucu geni bir hipotez ortaya atılmıştır ; “infla-myloid” hipotezi.
Düzenlenen bir seminerde (webinar), AstraZeneca’nın IMED Biyoteknoloji Biriminde Nörobilim Ar-Ge Direktörü olarak görevli Damian Crowther, inflamyloid'in teorik rolünü özetlemiştir ve AD ile mücadele etmek için bağışıklık hedeflerini nasıl kullanabileceğimizi göstermiştir.
AH'nin hastalar ve daha geniş bir toplum üzerindeki yıkıcı etkisi göz önüne alındığında, hastalığa yönelik bir terapi arayışında çok fazla zaman ve çaba harcanması doğal bir sonuçtur ve gereklidir. Tedavi araştırmalarına aktarılan büyük yatırıma rağmen, AD araştırmalarında (nadir başarı öyküleri vardır), yüksek profilli klinik denemeler başarısızlıklarla tekrarlanmıştır:
• Semegacestat
Beyinde üretilen amiloidin “akışını durdurmayı” amaçlayan sekretaz inhibitör sınıfının bir parçası olan gamma-sekretaz inhibitörü. Bir faz III çalışmasında, Semagacestat deri tümörleri dahil kötü yan etkiler üretmiş ve daha kötü bilişsel sonuçlara neden olmuştur.
• Avagacestat
Bir gamma-sekretaz inhibitörü olan avagacestat, çentik ( notch) yolu inhibisyonu ile ilgili yan etkilerden kaçınmak için tasarlanmıştır. Bununla birlikte, bazı yan etkiler kalıcıdır ve semegacestat gibi bilişsel performans üzerinde aynı olumsuz etkileri üretmiştir.
• Verebecestat
Beta-sekretaz inhibitörüdür. Sahip olduğu mekanizma başına 650 hasta ile yapılan büyük bir denemede test edildi, bu yılın başlarında yayınlanan hayal kırıklığı yaratan sonuçlarda etkisiz bulundu.
• Aducanumab
Yukarıdaki başarısız sekretaz inhibitörü sınıfı ilaçlardan farklı bir yaklaşım sergileyen aducanumab, amiloid beta plaklarını ve oligomerlerini temizlemeyi amaçlayan bir anti-amiloid beta antikordur. Benzer bir ilaç olan solanezumabın etkisiz olduğu tespit edilirken, amiloid plaklarını temizlemeyi hedefleyen aducanumab, 2016 yılında yayınlanan erken deneme sonuçlarında bilişsel gerilemeyi yavaşlatmakta etkili olmuştur.
Crowther, konuştuğu seminerde, amiloid hipotezinin öne sürdüğü hedefleri büyük ölçüde tükettiğimizi ve etkin tedaviler bulmak için yeni hipotezler türetilmesi gerektiğini söylüyor.
AD için risk faktörlerini belirlemeyi amaçlamış genomik çalışmalara bakıldığında Crowther, beyin boyunca mikroglial bağışıklık hücreleri üzerinde bulunan bir temizleyici protein olan TREM2'deki mutasyonların sporadik AD riskini dört kat artırdığını belirtmektedir. Bu mutasyonlar TREM2'nin süpürme işlevini bozar. Mutasyonlardan biri, R47H, miyeloid hücrelerin apoptozunun artmasına neden olur. Ayrıca, TREM2'yi etkisizleştiren mutasyonların, AD'nin fare modellerinde amiloid plaklarını hedefleme yeteneğini engellediği gösterilmiştir.
Terapatik açıdan, TREM2'yi destekleyen agonistik antikorlar, mutant farelerde ve vahşi tip farelerde immün hücrelerin hayatta kalmasını ve göçünü desteklemektedir. Bu kanıt, doğuştan gelen bağışıklık sistemindeki genleri AD riskine bağlayan kanıtlar sunan genom çapında ilişki çalışmalarının daha geniş bir bölümünün bir parçasıdır. Crowther, AD için potansiyel bağışıklık hedeflerinin yeni terapiler için bir başlangıç noktası sağlayabilecek “merkezini” işaret ediyor; TREM2, TLR4 ve CD33.
Amiloid hipotezini yoksaymaktan ziyade, beyinde amiloid patolojisine yol açan süreçleri hedeflemenin başka bir yolunu sağlar. Amiloidin sekretaz inhibisyonu ile kısıtlanmaya çalışılması yerine, Crowther'in vardığı sonuç, kendi bağışıklık sistemimizin plakları ve bunların yayılmasını önleme yeteneğini, ayrıca anti-amiloid antikorların daha da gelişmesi için geliştirmemiz gerektiğidir.
İnflamyloid araştırma, inatçı bir hastalığın üstesinden gelmek için yeterince cesur ve yenilikçi bir araştırma yolu önermektedir.
Yazının orjinaline aşağıdaki linki tıklayarak ulaşabilirsiniz: https://www.kisa.link/LmvU