Kırılgan Kemik Sendromu

---

Begüm ŞAHİN - Acıbadem Üniversitesi

---

Kırılgan kemik hastalığı olarak bilinen Osteogenezis imperfekta (OI) artan kemik kırılganlığı, kemik kütlesinin azalması ve kemik hassaslığı ile karakterize edilen nadir bir hastalıktır (Şekil 1). Kemik hassaslığına bağlı olarak görülen kemik kırılganlığı nedeniyle bu hastalık ‘‘Kırılgan Kemik Hastalığı’’ veya ‘‘Cam Kemik Hastalığı’’ olarak adlandırılmaktadır. Otozomal baskın (dominant) veya çekinik (resesif) kalıtılan bu hastalığın görülme sıklığı 1-5 / 10 000’dir. 5 farklı klinik tipi tanımlanan bu hastalığın genellikle tümünde spontane kemik kırılganlığı gözlenmektedir. OI hastalığının tip II’si ölümcüldür, Tip III’ü ağır şiddetlidir, Tip IV ve V’i orta şiddetli iken Tip I’i haffif şiddetli olarak hastayı etkilemektedir. Tip I hastada herhangi bir deformasyona yol açmaz hasta normal boydadır ya da hafif bir boy kısalığı yaşamaktadır. Tip II hastalarında doğuştan kemik kırıkları görülmektedir. Tip III hastalarında belirgin boy kısalığı, üçgen yüz görünümü ve şiddetli skolyoz görülmektedir. Tip IVve V hastalığında bu skolyozun şiddeti daha düşüktür (1).

Şekil1. Sağlıklı kemik yapısı ve OI hastalığına sahip kişilerde görülen kemik yapısı (2)

OI hastalığının nedeni hastaların büyük bir çoğunluğunda tip I kollajeni kodlayan 2 gende meydana gelen mutasyonlardır. Heterotrimer olarak kodlanan bu proteinler 2 α1(I) ve bir α2(I) zincirleri içermektedir. Prokollajenler bir molekül olarak sentezlenir ve translasyon sonrası (post translasyonel) modifikasyonlar geçirir. Sınır propeptitler spesifik proteazlar tarafından uzaklaştırılır daha sonra kollajen molekülü kendiliğinden dokulardaki fibriller içerisinde birleştirilir. Böylece kollajen molekülleri çapraz bağlar sayesinde daha da stabilize edilmiş olur. Propeptitlerin kesilme bölgelerinde meydana gelen mutasyonlar benzersiz fenotiplere sahip çeşitli OI varyantlarının oluşmasına neden olur (3).

Avrupalıların büyük çoğunluğunda tip I OI hastalığına sahip hastaların yaklaşık %80’ninde tip I kollajeni kodlayan COL1A1 ve COL1A2 genlerinde mutasyon meydana gelirken diğer popülasyonlarda (örneğin Güney Asya veya Somoalı) bu hastalık diğer genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucunda meydana gelmektedir. Tip I kollajen iki α1, α2 zincirinden oluşan ve üçlü bir sarmal yapıyı oluşturan bir yapıya sahiptir. Bu üçlü sarmalın doğru katlanması için her üç amino asit kalıntısının bir glisin olması gerekmektedir. Kalan amino asitler ağırlıklı olarak prolin ve hidroksiprolin kalıntılarıdır. 250’den fazla farklı mutasyon tanımlanmış olan bu hastalık tipinde en yaygın olarak aşağıda belirtilen iki tür mutasyon meydana gelmektedir.

- Hafif şiddetli OI tip I hastalığında genellikle COL1A1 geninde meydana gelen boş mutasyon sunucunda proteinin doğru katlanamama durumu gözlenir ve bu durum tip 1 kollajende nicel bir azalmaya neden olmaktadır.

- Baskın-negatif mutasyonlar tip I kollajenin son ürününde ve üçlü sarmal yapısında bozulmalara neden olmaktadır (Şekil 2) (4).

Şekil 2. A) COL1A1 ve COL1A2 genleri ve doğal tip ve mutant tip I kollajen. Promotor bölgesi sarı renkle, TATA kutusu mavi, 52 ekson ve intron yeşil kutuyla, PolyA sinyali pembe renkle ve 3’UTR (transle olmayan olmayan bölge) yeşil çizgi gösterilmiştir. B) Tip I kollajen α1(I), α2(I) üçlü heliks zincirleri. Üçlü heliks yapısı ve stabilitesi G-X-Y aminoasit sekans yapısının tekrarına bağlıdır. (G-glisin, X-prolin, Y-hidroksiprolin). Kırmızı hekzamer yapısı ile gösterilen glisin heliks yapısını ve stabilitesini bozmaktadır. Bu muhtemelen OI hastalığında artışa neden olmaktadır (3).

OI tip VI klinik olarak orta ve şiddetli OI forumlarına benzer ancak kemik histolojisinde karakteristik bir ‘‘balık ölçekli’’ kemik lamellasyonuna sahiptir. Bu tipte hastalığa sahip çocuklarda şiddetli uzun kemik ve omurga kırılganlığı mevcuttur. OI’nin bu alt türüne SERPINF1 mutasyonun neden olduğu gösterilmiştir. OI tip VII Quebec’in kuzeyinde First Nations topluluğunda görülen nadir bir otozomal resesif bur durumdur. Bu türe CRTAP’da meydana gelen mutasyonlar neden olmaktadır. LEPRE1 (tip VIII) ve PPIB (tip IX) üçlü tip I kollajen yapısı içermektedir ve otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır (3). Şekil 3’te OI hastalığının moleküler mekanizması ve genleri verilmiştir.

Şekil 3. A) COL1A1 ve COL1A2 genlerinde meydana gelen mutasyon sonucu kollajen zincirlerinde meydana gelen anormalite. B) Prokollajenin endoplazmik retikulumda meydana gelenposttranslasyonal modifikasyonu (Trimerik kompleks (P3H1, prolil-3-hidroksilaz 1; CRTAP, kıkırdak-ilişkili protein ve CypB, cyclophillin B) sonucunda prolin kalıntılarının hisroksilasyonu (3).

Tanı ve Tedavisi

OI hastalığının tanısı klinik muayene, lomber omurga kemik mineral yoğunluğu (BMD), kemik biyokimyası ve radyografik bulgular üzerine kuruludur (Şekil 4). Bu hastalık tiplerindeki tek ve en önemli ortak klinik özellik kemik kırılganlığıdır. Ancak tipler arasında iskeletin farklı dış özellikleri de mevcut olabilir (3). Bu hastalığın tedavi yöntemleri arasında hücresel tedaviler, gen terapileri, mutasyon bağımsız gen terapileri mevcuttur.

Şekil 4. OI hastalığının farklı tiplerinin radyografik görüntülemeleri. 3 faklı hastada farklı tipleri görülen bu hastalığın lateral be omurgası ve alt ekstremitesi görüntülenmiştir (3).

Kaynakçalar:

1-https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease.php?lng=EN

2- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/osteogenesis-imperfecta

3-Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment (2017). T. Palomo, T. Vilaça, and M. Lazaretti-Castro. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 24:381–388. DOI:10.1097/MED.0000000000000367.

4- Emerging therapeutic approaches for osteogenesis imperfecta (2005). S. Millington-Ward, H. P. McMahon and G. J. Farrar. TRENDS in Molecular Medicine Vol.11 No.6.