Kanser Hücreleri ve Bağışıklık Sistemi Arasındaki Etkileşimde Sfingolipidlerin İşlevleri

Besne Çelik - Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Afyon Kocatepe Üniversitesi

“Biyoaktif sfingolipidler” olarak adlandırılan Cer ve S1P'nin fonksiyonel rollerinin keşfedilmesinden çok önce, birkaç grup, özellikle de geç Sen-itiroh Hakomori tarafından yönetilen grup, glikosfingolipidlerin metabolizmasında ve ekspresyonunda özellikle gangliosidler, çeşitli tümör tiplerinde derin anomaliler keşfetmiştir[1-3]. Tümör dokularında anormal glikosfingolipid ekspresyonu, tümör hücreleri, anormal glikosilasyon, karbonhidrat epitoplarının glikolipidlerde, glikoproteinlerde ve glikozaminoglikanlarda normal doku veya hücrelerden farklı seviyelerde ve yapılarda ekspresyonu için tipik olan daha genel bir fenomenin tipik bir yönüdür. Glikolipidler durumunda, çok heterojen durumlar tarif edilmiştir. Bazı tümörlerde, toplam gangliosid seviyeleri, karşılık gelen sağlıklı dokudan daha yüksektir[4]. Bazı tümörlerdeki gangliosidler anormal yapılara sahip sialik asitler içermektedir. Sıklıkla, spesifik glikosfingolipidler belirli kanser türlerinde birikmektedir: birkaç ilgili örnek, melanomda GD3, GD2 ve GM3'ü, nöroblastomda GD2'yi, lenfomada Gg3'ü, küçük hücreli akciğer karsinomunda fukosil-GM1'i ve Globo'yu içermektedir[5]. Bazı durumlarda, benzer kökene sahip, ancak saldırganlık/istilacılık/metastatik potansiyel (ve insan kanserleri durumunda prognoz) açısından farklı fenotiplere sahip tümörler veya tümör hücre dizileri, aynı glikosfingolipidin çok farklı seviyeleri ile karakterize edilmektedir. En iyi çalışılmış örnek mesanede ve yumurtalık kanserinde GM3 gangliosid ile temsil edilmektedir[6,7]. Burada GM3 ekspresyonu ile tümör hücrelerinin invaziv potansiyeli arasında ters bir korelasyon gözlemlenmiştir[8,9].

Glikosfingolipidlerin tümör hücrelerinin özelliklerini düzenlemedeki rolünü, tümöre özgü glikolipid antijenlerinin farklı immünoterapi türleri için hedef olarak hizmet etme potansiyelini ortaya koyan araştırmaları güçlü bir şekilde yönlendirmektedir[10]. Ek olarak, çeşitli çalışmalar, kültürlenmiş tümör hücrelerinin, hücre dışı ortamda önemli miktarlarda seçilmiş gangliosid moleküler türleri saldığını ve kanser hastalarında gangliosidlerin serum ve beyin omurilik sıvısı düzeylerinin daha yüksek olduğu tespit edilmiştir[11,12]. Bu, eksojen gangliosidlerin bazı immün hücre popülasyonları üzerinde modülatör etkiler gösterebileceği gözlemiyle birlikte, tümörler tarafından gangliosidlerin salınmasının bir immün kaçış veya immün yeniden programlama stratejisinin bir parçası olabileceğini öne sürülmektedir. Bununla birlikte, tümörden salınan gangliosidlerin etkilerinin moleküler temeli belirsiz kalmıştır ve bu bilgi, etkili stratejilerin geliştirilmesine yol açmamıştır. GM3 türlerini içeren dolaşımdaki çok uzun zincirli yağ asidinin, uzun süreli ve anormal aktivasyonu faktörlerden biri olan Toll benzeri reseptörlerin aktivasyonunu etkilediği ancak son zamanlarda gösterilmiştir. İnsülin direnci ve kanser dahil olmak üzere farklı bozuklukların ortak bir özelliği olan düşük dereceli kronik inflamasyona yol açmaktadır[13]. Bu, tümör tarafından salınan gangliosidlerin, meta-iltihaplanma sürecinde ve doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde yer alan hücresel popülasyonların yeniden programlanmasında önemli bir rolü olabileceğini düşündürmektedir.

Bu süreçte, çeşitli kanıtlar, proliferasyon, adezyon ve motilite gibi hücresel fonksiyonların düzenlenmesinde glikosfingolipidlerin önemini ve tümör fenotipi için anormal glikosfingolipid ekspresyonu nedeniyle bu olayların düzensizliğinin ilişkisini göstermektedir[14,15]. Glikosfingolipidler ve özellikle gangliosidler, plazma membranlarında oldukça zengindir ve hücresel etkileri esas olarak plazma membran reseptörleri (büyüme faktörü tirozin kinaz reseptörleri, G-bağlı reseptörler ve aşağıdakiler gibi yapışma reseptörleri dahil) ile etkileşime girme yeteneklerinden kaynaklanmaktadır fonksiyonel aktivitelerini modüle etmektedir[16]. Bazı durumlarda örneğin, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aktivitesinin modülasyonu ve bunun sonucunda GM3 tarafından hücresel proliferasyonun inhibisyonu]), etki, doğrudan bir lateral glikolipid-reseptör etkileşiminden kaynaklanmaktadır[17]. Bununla birlikte, sıvı düzenli faz benzeri davranışla karakterize edilen platformlarda bazı zar lipidlerinin kendiliğinden ayrılması, özel zar alanlarının, lipit salların oluşumuna yol açmaktadır. Lipid salları gangliosidler, sfingomyelin, kolesterol ve sinyal iletiminde yer alan çeşitli seçilmiş protein sınıfları bakımından zengindir. Glikolipidle zenginleştirilmiş alanlarda farklı moleküllerin birlikte kümelenmesi, sinyal iletiminin çeşitli yönlerinde yer alan çoklu protein komplekslerinin işlevini düzenler ve belirler, böylece doğrudan spesifik glikolipid-protein etkileşimlerinin yokluğunda bile hücre homeostazını düzenlemektedir[18,19].

Bununla birlikte, çok daha az çalışılmış olsa bile, bağışıklık hücrelerinin işlevleri, en azından kısmen, yüzeylerinde belirli lipit yığınlarının organizasyonundan kaynaklanmaktadır. Hücresel ve moleküler düzeyde en iyi çalışılmış örnek, mikroorganizmaları etkin bir şekilde tanıma, fagosite etme ve öldürme yetenekleri özel laktosilseramidle zenginleştirilmiş lipid sallarıyla bağlantılı olan nötrofiller tarafından temsil edilmektedir[20-22]. Bu örnek, tümörler ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimle doğrudan ilgili değildir, ancak birkaç kanıt dizisi, T- ve B- dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık sistemi hücre reseptörleri için lipid salları ile ilişkinin önemini ortaya koymaktadır[23,24]. Lipid sallarına bölünme, yalnızca sinyalleme için değil, aynı zamanda bu reseptörlerin kaçakçılığı ve reseptörlerin lipid salları ile ilişkisini kontrol eden proteinler, örneğin kaspaz-kabul alanı (CARD)-membran ile ilişkili gibi görünmektedir[25]. Guanilat kinaz (MAGUK) protein 1 (CARMA1), potansiyel terapötik hedefler olarak önerilmektedir[26]. Ayrıca, spesifik membran G-bağlı membran reseptörleri ailesi aracılığıyla birçok farklı hücre tipi üzerinde etkilerini gösterebilen basit sfingoid aracısı S1P, farklı immün hücre popülasyonlarının aktivasyonunun ve göçünün kontrolünde önemli roller oynamaktadır. Dikkat çekici bir şekilde, sadece S1P reseptörleri değil, aynı zamanda S1P seviyelerinin kontrolünde rol oynayan ana enzimler de lipid sallarında lokalize görünmektedir[27].

Referanslar

1. Gahmberg, C.G., Hakomori, S.I.(1973). “ Altered growth behavior of malignant cells associated with changes in externally labeled glycoprotein and glycolipid.” Proc. Natl. Acad. Sci, 70: 3329–3333. DOI:0.1073/pnas.70.12.3329

2. Hakomori, S. (1989). “ Aberrant glycosylation in tumors and tumor-associated carbohydrate antigens.” Adv. Cancer Res., 52: 257–331.

3. Hakomori, S.(2002). “Glycosylation defining cancer malignancy: New wine in an old bottle.” Proc. Natl. Acad. Sci, 99: 10231–10233. DOI: 10.1073/pnas.172380699

4. Marquina, G., Waki, H., Fernandez, L.E., Kon, K., Carr, A., Valiente, O., Perez, R.,… Ando, S.(1996). “Gangliosides expressed in human breast cancer.” Cancer Res. 56: 5165–5171.

5.Kojima, N., Hakomori, S.(1989). “Specific interaction between gangliotriaosylceramide (Gg3) and sialosyllactosylceramide (GM3) as a basis for specific cellular recognition between lymphoma and melanoma cells”. J. Biol. Chem. 264: 20159–20162.

6. Kawamura, S., Ohyama, C., Watanabe, R., Satoh, M., Saito, S., Hoshi, S., Gasa, S.,… Orikasa, S.(2001)” Glycolipid composition in bladder tumor: A crucial role of GM3 ganglioside in tumor invasion. Int. J. Cancer, 94: 343–347.

7. Watanabe, R., Ohyama, C., Aoki, H., Takahashi, T., Satoh, M., Saito, S., Hoshi, S., Ishii, A., Saito, M.,… Arai, Y. (2002). “Ganglioside G(M3) overexpression induces apoptosis and reduces malignant potential in murine bladder cancer. Cancer Res., 62: 3850–3854.

8. Prinetti, A., Aureli, M., Illuzzi, G., Prioni, S., Nocco, V., Scandroglio, F., Gagliano, N., Tredici, G., Rodriguez-Menendez, V., … Chigorno, V. (2010). “GM3 synthase overexpression results in reduced cell motility and in caveolin-1 upregulation in human ovarian carcinoma cells.” Glycobiology.,20: 62–77.

9. Prinetti, A., Cao, T., Illuzzi, G., Prioni, S., Aureli, M., Gagliano, N., Tredici, G., Rodriguez-Menendez, V., Chigorno, V.,… Sonnino, S.(2011). “A glycosphingolipid/caveolin-1 signaling complex inhibits motility of human ovarian carcinoma cells.” J. Biol. Chem., 286: 40900–40910.

10. Chang, F., Li, R., Ladisch, S. (1997). “Shedding of gangliosides by human medulloblastoma cells.” Exp. Cell Res., 234:341–346.

11. Ladisch, S., Chang, F., Li, R., Cogen, P., Johnson, D. (1997). “ Detection of medulloblastoma and astrocytoma-associated ganglioside GD3 in cerebrospinal fluid. Cancer Lett, 120: 71–78.

12. Valentino, L.A., Ladisch, S.(1994). “Circulating tumor gangliosides enhance platelet activation. Blood. 83:2872–2877.

13. Kanoh, H., Nitta, T., Go, S., Inamori, K.I., Veillon, L.; Nihei, W., Fujii, M., Kabayama, K., Shimoyama, A.,… Fukase, K. (2020). “Homeostatic and pathogenic roles of GM3 ganglioside molecular species in TLR4 signaling in obesity.” EMBO J., 39: e101732.

14. Prinetti, A., Prioni, S., Loberto, N., Aureli, M., Nocco, V., Illuzzi, G., Mauri, L., Valsecchi, M., Chigorno, V.,… Sonnino, S.(2011). “Aberrant glycosphingolipid expression and membrane organization in tumor cells: Consequences on tumor-host interactions.” Adv. Exp. Med. Biol. 705: 643–667.

15. Prinetti, A., Prioni, S., Loberto, N., Aureli, M., Chigorno, V., Sonnino, S.(2008). “Regulation of tumor phenotypes by caveolin-1 and sphingolipid-controlled membrane signaling complexes." Biochim. Biophys. Acta 1780:585–596.

16. Prinetti, A., Loberto, N., Chigorno, V., Sonnino, S.(2009). “Glycosphingolipid behaviour in complex membranes”. Biochim. Biophys. Acta, 1788:184–193.

17. Yoon, S.J., Nakayama, K., Hikita, T., Handa, K., Hakomori, S.I.(2006). “Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase is modulated by GM3 interaction with N-linked GlcNAc termini of the receptor.” Proc. Natl. Acad. Sci. 103:18987–18991.

18. Sonnino, S., Prinetti, A. (2010). “Lipids and membrane lateral organization. Front. Physiol. 1.

19. Sonnino, S., Prinetti, A. (2013). “ Membrane domains and the “lipid raft” concept.” Curr. Med. Chem. 20: 4–21.

20. Iwabuchi, K., Prinetti, A., Sonnino, S., Mauri, L., Kobayashi, T., Ishii, K., Kaga, N., Murayama, K., Kurihara, H.,… Nakayama, H. (2008). “Involvement of very long fatty acid-containing lactosylceramide in lactosylceramide-mediated superoxide generation and migration in neutrophils.” Glycoconj. J. 25: 357–374.

21. Nakayama, H., Yoshizaki, F., Prinetti, A., Sonnino, S., Mauri, L., Takamori, K., Ogawa, H.,… Iwabuchi, K. (2008). “Lyn-coupled LacCer- enriched lipid rafts are required for CD11b/CD18-mediated neutrophil phagocytosis of nonopsonized microorganisms.” J. Leukoc. Biol. 83: 728–741.

22. Nakayama, H., Kurihara, H., Morita, Y.S., Kinoshita, T., Mauri, L., Prinetti, A., Sonnino, S., Yokoyama, N.; Ogawa, H.,… Takamori, K. (2016). “Lipoarabinomannan binding to lactosylceramide in lipid rafts is essential for the phagocytosis of mycobacteria by human neutrophils.” Sci. Signal. 9.

23. Ohnuma, K., Uchiyama, M., Yamochi, T., Nishibashi, K., Hosono, O., Takahashi, N., Kina, S., Tanaka, H., Lin, X.,… Dang, N.H.(2007). “Caveolin-1 triggers T-cell activation via CD26 in association with CARMA1.” J. Biol. Chem.282, 10117–10131.

24. Waddington, K.E., Jury, E.C. (2015). “Manipulating membrane lipid profiles to restore T-cell function in autoimmunity.” Biochem. Soc. Trans., 43: 745–751.

25. Dykstra, M.L., Cherukuri, A., Pierce, S.K.(2001). “ Floating the raft hypothesis for immune receptors: Access to rafts controls receptor signaling and trafficking.” Traffic, 2:160–166.

26. Roche, M.I., Ramadas, R.A., Medoff, B.D.(2013). “The role of CARMA1 in T cells. Crit. Rev.” Immunol. 33: 219–243.

27. D’Aprile, C., Prioni, S., Mauri, L., Prinetti, A., Grassi, S. (2021). “Lipid rafts as platforms for sphingosine 1-phosphate metabolism and signalling.” Cell. Signal. 80:109929. DOI: 10.1016/j.cellsig.2021.109929