Kanser Tedavisinde Kurkumin ve Analogları
Mustafa Öksüz - Öğrenci, Eczacılık Fakültesi, Marmara Üniversitesi
Kurkumin, ((1E,6E)-1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion) (Şekil-1) kimyasal yapısına sahip, parlak sarı renkli bir katı olup zencefil ailesi Zingiberaceae’nin bir üyesi olan Hint baharatı zerdaçalın (Curcuma longa) renginden sorumludur.[1]

Kurkumin büyük bir terapötik potansiyele sahiptir ve bilinen herhangi bir toksisitesi olmadan, çok çeşitli hastalıklara karşı etkili olması ile yıllardan beri kendisine ilgi duyulan bir moleküldür. Bugüne kadar tolere edilebilen maksimum doz tanımlanamamıştır ve günde 12 grama kadar kurkumin alımının iyi tolere edildiği bilinmektedir.[2]
Tautomerizm
Bir β-diketon olan kurkumin, diketon ve keto-enol (Şekil 2) formları arasında tautomerizm göstermekte olup, polaritelerinden bağımsız olarak kloroformdan tampolanmış sulu DMSO’ya (pH 3-9) kadar bütün çözücülerde baskın olarak keto-enol formunda bulunur.[3] Bu durumda keto-enol formu diketo formunda stabilize halde olup bunun nedeni molekül içindeki uzamış π-konjügasyonu ve karbonil gruplarının birbirlerini dipol-dipol olarak itmesini azaltan molekül içi hidrojen bağıdır.[4]

α,β-sübstitüe edilmemiş bir enonun karakteristik reaksiyonu çift bağın karbonil veya β-pozisyonuna karşı nükleofilik bir ekleme yapılması (Michael eklemesi) olup bu ikinci ekleme başat olarak glutatyonun tiyolü gibi daha yumuşak nükleofillere karşı olup bu örnekte kurkuminden bir bis-Michael yaklaşımlı (Şekil-3) oluştuğu ileri sürülmüştür.[5]
Kurkumin fizyolojik pH’da stabil olmaması [6], biyoyararlanımı düşük olması [7,8], sınırlı doku dağılımı [9] ve hızlı metabolize olması [10,11] nedeniyle klinikte kullanışı sınırlıdır.

Kurkumine yapısal modifikasyonlar yapılarak, yeni analoglar veya türevlerinin üretilmesi bu dezavantajların üstesinden gelebilir. Kurkumin analoglarının tasarlanmasındaki temel zorluk, ana bileşiğin çok düşük toksisiteden korurken daha fazla arzu edilen farmakolojik profillere sahip bileşikler üretebilmektir.[4]
Kurkuminin genel yapı özellikleri arasında, bir α,β-doymamış diketon içeren konjuge heptadien bağlayıcı ile birbirlerine bağlanmış iki tane sübstitüe (3-metoksi-4-hidroksi) aromatik halka bulunmaktadır.[4]
Kurkumin türevleri, mevcut fonsiyonel grupların modifikasyona uğratılmasıyla kolayca sentez edilebilir. Örneğin, aromatik 4-hidroksil grupları metillenerek Şekil-4a, açillenerek Şekil-4b veya glikozillenerek Şekil-4c elde edilirken bağlantı parçası diketon parçası pirozol (Şekil-4d) ve izoksazol (şekil-4e) analoglarını vermek üzere siklize edilebilir.[12]





Kurkuminin basit analoglarının çoğu Pubin yöntemi ile sentez edilmiş olup [13,14] bu yöntem iki adet 3,4-sübstitüe benzaldehit ekivalanı ile bir asetilaseton ekivalanının aldol kondenzasyonunu kapsar. Bu yöntem daha sonra çeşitli sübstitüsyon paternlerinin kombinasyonları (asimetrik analoglar türetmek için aynı tepkimede farklı benzaldehitler de kullanılabilir) ve asetilaseton dışında diğer diketonlar kullanılarak genişletilmiştir. Bunların bir örneği, konformasyon olarak sınırlandırılmış analoglar eldesi için asetilaseton yerine asetilsikloalkanonların kullanılmasıdır. Bu yöntemle sentezlenen analoglar hala kurkuminin temel yapısına benzer ve bir kez daha, bu analogların reaktif diketon parçası, pirazol ve izoksazol analoglarını vermek üzere siklize edilebilir.[4]
Son 10 yılda kurkumin analog tasarımına çok daha geniş bir yaklaşım kullanılmış olup bu analogların yapısı kurkumine pek az benzerlik göstermektedir, örneğin aromatik parçanın yerine heterosiklik parçalar getirilmiş ve/veya monokarbonil [15] ve piperidinon analogları [16] vermek üzere bağlayıcının bir karbonil grubu çıkarmıştır.
Antikanser Aktivite
Karsinogenez süreci, en sonunda anormal hücre prolifersayonuna yol açmak üzere genetik mutasyonların birikerek çok basamaklı bir gelişme göstermesidir.[17,18] Son yapılan çalışmalar herhangi bir kanserde 300-500 genin değişikliğe uğradığını göstermiştir.[18] Kurkumin, çok sayıda biyokimyasal yola ait çok çeşitli moleküler hedefleri etkilediğinden, bir antikanser ajan olarak tek hedefli terapilere göre daha fazla potansiyele sahiptir.[19]
Kurkumin, kanserde aşırı eksprese edilen tiyoredoksin redüktaz, [20] siklooksigenaz-2 [21] ve protein kinaz C [22] gibi en az 33 farklı transkripsiyon faktörlerini (örn., NF-κB, STAT-3 ve AP1), kinazları (örn., EGFR ve MAP kinaz ) ve enzimleri (örn., MMP) modülasyona uğratır. Kurkumin hem in vitro hem de in vivo olarak kanser hücrelerinin hemen hemen tüm tiplerinde hücre büyümesini engellediği ve apoptoza neden olduğu, [23] buna karşılık keratonositler, [24] hepatositler, [25], astrositler [26], fibroblastlar, [27] ve meme epitelyum hücreleri [28] gibi normal hücrelerin büyümesini etkilemediği gösterilmiştir.
Kurkumin geniş biyolojik aktivitesi, çeşitli biyolojik hedeflerle etkileşime girme kabiliyetinden kaynaklanır ve spesifik bir biyolojik aktiviteden sorumlu olan kurkuminin yapısal özelliklerini tanımlamak ve bu etkiyi daha iyi anlayabilmek için farklı kurkumin analog kütüpheneleri oluşturulmuştur.[4]
Kurkuminin temel farmakoforuna derinlemesine bakış kurkuminin biyolojik etkinliği ile bunun doğal olarak oluşan analogları (demetoksikurkumin (Şekil-5a), bisdemetoksikurkumin (Şekil-5b) ve tetrahidrokurkumin (THC) (Şekil-5c)) arasındaki korelasyonu araştıran bir çalışma tarafından sağlanmıştır. [29] Bu çalışma kurkuminin, kanser ve enflasmasyonda yapısal olarak aktivite olan bir trasnkripsiyon faktörü olan NF-κB aktivasyonunu engellemede demetoksikurkumin ve bisdemetoksikurkumin’den daha büyük bir etkinlik göstermiştir. Kurkumin, demetoksikurkumin ve bisdemetoksikurkuminin üçü de benzer antiproliferatif aktivite göstermektedir. Aksine tetrahidrokurkumin NF-κB aktivitesini engellememekte ve düşük bir antiproliferatik etkinlik göstermektedir. Bu gözlemlere dayanarak araştırma grubu, NF-κB aktivasyonunun baskılanmasında, antiproliferatif aktivite için gerekli olan bir doymamış bağlayıcı ile birlikte metoksifenil grubunun varlığının önemli olduğu sonucuna varmışlardır. Bu bulgular Lin ve arkadaşları tarafından daha önce yapılmış olan bir çalışmayı desteklemekte olup bu çalışmada, prostat kanseri (PC3 ve LNCap) hücre hatlarında yapı olarak birbirlerinden farklı (simetrik ve asimetrik olmak üzere) 50 kurkumin analoğunun sitotoksik etkinliklerine dayalı olarak ileri bir yapı aktivite ilişkisinin varlığı kanıtlanmıştır. Bu araştırıcıların verdiği sonuç, sitotoksisite için konjuge bir bağlayıcı ve iki fenil halkasının bulunmasına gerek olduğu ve bağlayıcının uzamasının sitotoksik aktivitede kayıpla sonuçlandığı ce 3-metoksi-4-hidroksi’nin en uygun aromatik sübstitüsyon modeli olduğudur. Bu çalışma, bir monokarbonil pentadien bağlayıcıya sahip bir analoğun, bir heptadien diketon bağlayıcı ve aynı aromatik substitüsyon paternine sahip bağlayıcıdan daha güçlü olduğunu da göstermiştir. Ayrıca Lin ve arkadaşları keto-enol tautomerin biyolojik olarak aktif tip olduklarını ileri sürmüşlerdir.[30]



Şekil 5a,5b,5c: Kurkuminin biyoloji etkinlik ile doğal olarak oluşan analogları
Kurkumin, hücresel hedeflere sahip Michael eklentileri oluşturabilmektedir ve Ahn ve Sok kurkuminden antikanser ilaç tasarlanmasında Michael alıcısının kilit farmakofor olduğunu ileri sürmüşlerdir.[31] Kurkumin analoglarının çoğu kendi Michael alıcı doğalarını korursa da Amolins ve arkadaşları kurkumin analoglarının elektrondan zengin pirazol ve izoksazol türevlerinin elektrofilliğini değerlendirmiş ve kurkuminin antiproliferatif etkinliğinin Micheal alıcı fonksiyonuna bağlı olmadığı sonucuna varmışlardır.[32]
Kurkuminin stabil olmamasının α,β-doymamış dikarbonil yapısından kaynaklandığı bilinmektedir.[15] Antikanser kurkumin analoglarının en belirgin sınıfı, daha karmaşık 5-karbon monokarbonil analogları oluşturmak için bağlayıcıdaki aktif metilen grubunun çıkarılmasıyla elde edilir. Bu sınıfta iki dizi analog vardır; açık bağlayıcı bis-benziliden aseton analogları ve konformasyonel olarak daha kısıtlı haldeki analoglar (piperidinon veya tetrahidropiranon gibi siklize bağlayıcılar).[4]
Bu sınıf bileşiklerin antikanser yapı aktivite ilişkisi ayrıntılarıyla incelenmiştir, Yamakoshi ve arkadaşları 3 seri kurkumin analoğunu, bir heptadienil dikarbonil bağlayıcı (seri 1) ,bir pantadienil monokarbonil bağlayıcı (seri 2) ve bir pentadienil siklohekzanon bağlayıcı (seri 3) olarak sentezlemişlerdir. Aynı aromatik sübstitüsyon modeline sahip analoglarda 2.seri bileşikler 1.seridekilere göre çok daha büyük antikanser etkinliğe sahip olup 3.seri (siklohekzanon içeren) bileşiklerde çarpıcı bir etkinlik kaybı gözlenmiştir.[33] HCT116 kolon kanseri hücre hattında bu bulgular üç bileşikle örneklenmiştir: dimetilhidrokurkumin (GO-Y25, Şekil-6a) , GO-035 (Şekil-6b) ve GO-Y032 (Şekil-6c), bunların GI50 değerleri sırasıyla 2,0 ,1,5 ve ˃50 μM’dir [33] İlginç olarak Adams ve arkadaşları siklohekzanon halka yapısının 4 numaralı pozisyonuna bir heteroatomun yerleştirilmesinin (örneğin N veya O; piperidonon ve tetrahidropiranon analoglarının oluşturulması) bu analog sınıfının antikanser aktivitesini arttırdığını göstermişlerdir. Antikanser aktivitesindeki bu eğilim dört 2-hidroksi-sübstitüe edilmiş monokarbonil bileşikleri ile gösterilmiştir. Melanoma RPMI-7951 hücre hattında açık karbonil (Şekil-6d), siklohekzanon (Şekil-6e), tetrahidropiranon (Şekil-6f) ve N-metilpiperidinon (Şekil-6g) analogları için belirlenen GI50 değerleri sırasıyla 1.0,3.0,0.8, ve 0,9 μM’dır.[16] Tetrahidropiranon ve piperidonon serilerinin aktiviteleri arasında herhangi bir farklılığın olmadığı görülmektedir, fakat piperidinon dizi N-sübstitüsyon yapılarak ileriye yönelik umut vaad etmektedir.[4]







Şekil 6a,b,c,d,e,f,g: Kurkuminin sentez yoluyla elde edilen ve farmakolojik aktivite gösteren analogları
Heptadienil dikarbonil bağlayıcılı analoglara benzer bir şekilde bağlayıcının doyurulması halinde aktivitede tam bir kayıp olduğu gözlenmiştir.[16,33]
Ohori ve arkadaşları, üç dizi simetrik kurkumin analog dizisi sentezlenmiş olup sentezledikleri 50 bileşikten bir tanesi ve kurkuminin 3,5-bis(metoksimetoksi)-sübstitüe edilmiş monokarbonil analoğu olan kurkumin analoğu (Şekil 7) kolon kanseri HCT116 hücre hattında GI50 değeri 0,3 μM olan en güçlü bileşik olarak tanımlanmıştır.[34] (GI50 8 μM olan kurkuminden 26 kat daha güçlüdür.) Şekil-7 çeşitli kanser hücre hatlarında da taranmış olup hücre büyümesini kurkuminden 8-270 kat daha düşük konsantrasyonlarda engellediği saptanmıştır.[34-36]

Kurkuminin 3,5-bis(metoksimetoksi)-sübstitüe edilmiş monokarbonil analoğunun moleküler mekanizması kurkumininkine çok benzemektedir; bu analog uygulanmış hücrelerin mikroarray analizi kurkumin uygulanmış hücrelerinkine benzer gen profili gösterir.[34] Kurkuminin 3,5-bis(metoksimetoksi)-sübstitüe edilmiş monokarbonil analoğu, c-Myc ve siklin D1 gibi onkogeni azaltır ve apoptoz düzenleyicisi olan NF-κB ve STAT3’ün aktivasyonunu, benzer etkiler göstermesi için gereken kurkümin konsantrasyonunun en az onda biri kadar konsantrasyonda engellemektedir.[34-36] Kurkuminin 3,5-bis(metoksimetoksi)-sübstitüe edilmiş monokarbonil analoğu ayrıca apoptozu güçlü bir şekilde engeller; bunu, apoptozun güvenilir bir göstergesi olan PARP parçalanmasını 2 μM (miyeloma hücre hattı, KMS12-BM), 2,5 μM (kolon kanseri hücre hattı, SW480) ve 5 μM (kolon kanseri hücre hattı, HT-29) [36-38] konsantrasyonda PARP gösterilmiştir. Buna karşılık kurkuminin by üç hücre hattının tümünde PARP parçalanmasını 20 μM konsantrasyonda uyardığı görülmektedir.[36-38]
Kurkumin gibi, kurkuminin 3,5-bis(metoksimetoksi)-sübstitüe edilmiş monokarbonil analoğunun nispeten toksik olmadığı ve 100 μM dozda primer insan hepatositlerinde proliferasyonu baskılamadığı gösterilmiştir.[34] 2 ay süre ile %1 a/a dozda kurkuminin 3,5-bis(metoksimetoksi) sübstitüe edilmiş monokarbonil analoğu uygulanan farelerde hiçbir karaciğer ya da böbrek toksisitesi gözlenmemiştir.[39] Farede maksimum tolere edilebilir doz bir ay süreyle intraperitonal yolla uygulandığında 476,5 mg/kg olarak bulunmuştur.[40] Bir kanser hücre hattında apoptoza neden olan konsantrasyonda (5 μM), normal insan akciğer fibroblastları, normal mesane düz kas hücreleri ve ölümsüz kılınmış, malign olmayan insan meme epitelyum hücrelerinde apoptoza neden olmamıştır. 5 μM dozda, normal kolon düz kas hücrelerinde apoptoza ait kanıtlar gözlenmişse de bu toksisiteyi tam olarak aydınlatmak için daha ileri deneylere gerek vardır.[38]
Kan hücreleri üzerindeki etkinliğe rağmen, kurkuminin 3,5-bis(metoksimetoksi)-sübstitüe edilmiş monokarbonil analoğunun PBS’deki çözünürlüğü düşüktür (9,26 mg/L), dolayısıyla çözünürlüğü artırmak için minör yapısal değişiklerin yapılmasına gerek vardır. Kurkuminin 3,5-bis (metoksimetoksi)-sübstitüe edilmiş monokarbonil analoğu, antikanser ajanların hazırlanmasında hedef optimizasyonu için iyi bit öncü bileşiktir, ancak bunun farmakokinetik profilinin de belirlenmesi gerekir.[40]
Adams ve arkadaşları, çeşitli pentadien bağlayıcılara sahip bileşiklerin antikanser aktivitesini araştıran bir dizi kurkumin analoğu sentez etmişlerdir.[16] Bu çalışmada en güçlü bileşik olarak belirlenen kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu olan 3,5-bis((E)-2-flurobenziliden) piperidin-4-on’dur. (Şekil-8)

Kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu geniş spektrumlu güçlü bir antikanser aktivite göstermiştir; NCI-60 DTP insan hücre hattı taramasında, kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu, kurkumin için gerekli konsantrasyonun en az beşte biri ile hücre proliferasyonu ve anjiyogenezi engellemektedir.[16,41] Kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu in vivo olarak da güçlü antikanser aktivitesi gösterir; solid meme tümörü inokule edilmiş 100 mg/kg kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu ile tedavi edildiğinde; kontrol grubuna kıyasla tümörün ağırlığı %55 azalma göstermiştir.[16] Kurkumin gibi, kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu da kanserle ilişkili birçok moleküler hedefe çok daha düşük konsantrasyonlarda etkileşim gösterir; kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu, Hep3B ve A549 hücrelerinde NF-κB aktivasyonunun sırasıyla, 2 ve 1,3 μM düzeyinde baskılarken aynı etkinin elde edilebilmesi için kurkuminde gerek duyulan konsantrasyon 20 ve 13 μM’dür.[42]
Birçok çalışma, kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun, kurkumin için gereken konstrasyonun onda biri bir konsantrasyonda G2/M hücre döngüsü aresti ve apoptozu uyardığını göstermiştir. Adams ve arkadaşları, insan meme (MDA-MB-231) ve prostat (DU-145) kanser hücrelerinde kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun 1-20 μM konsantrasyon sınırları içinde, redoksa bağlı mekanizmalar yoluyla G2/M arestini uyardığını ve bunu apoptozun izlediğini göstermişlerdir.[41] Cisplatine dirençli ovaryum kanser hücre hattında (A2780 cDDP) kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu (2 μM derişimde) ile yapılan tedavi G2/M hücre arestini zamana bağlı olarak uyarmaktadır. Bu çalışmada, G2/M hücre popülasyonundaki artıştedaviden 12 saat sonra zirveye ulaşmakta ce tedaviden 24 saat sonra apoptoz gözlenmektedir. Kurkuminde olduğu gibi kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun uyardığı G2/M hücre aresti ve apoptozu, fosfotaz ve tensin homolog ekspresyonundaki artış sonucu olmaktadır.[43]
Kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu, kurkumin gibi ok hedefli ise de Thomas ve arkadaşları, kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun antikanser etkisinin kurkuminin etkisinden farklı olduğunu göstermişlerdir ve bu farklılık, anjiyogenez ve tümörün hayatta kalması için önemli bir aracı olan hipoksinin uyardığı faktörün (hypoxia inducible factor; HIF-1) engellenmesidir. Kurkumin HIF-1α’yı transkripsiyon sayesinde engellerken kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu, HIF etkinliğini, paklitaksel gibi bilinen tübülin inhibitörlerine benzer şekilde post-transkripsiyonel olarak baskılamaktadır. Kurkuminin aksine kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu, kurkuminin etkilemediği mikrotübül stabilizasyonunu uyararak hücre iskeletini bozar. Kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun bu potansiyeli olasılıkla bu farklı antikanser mekanizmasından dolayıdır.[44]
Kurkumin gibi kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğu nispeten toksik değildir; 100 mg/kg’lık bir dozun antimik tüysüz farede hiçbir yan etki göstermediği görülmüştür; tedavi edilen farelerin tümünde normal sağlıklı kilo artışı görülmüş, böbrek, karaciğer ve dalakta hiçbir gözlenebilir toksisiteye rastlanmamıştır. Farede kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun tolere edilebilen azami dozu i.v. 200 mg/kg ve i.p. 400 mg/kg’dır.[16]
Suda çok düşük çözünürlük, ışığa duyarlılık, düşük biyoyararlanım ve hızlı metabolizma, kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun daha fazla geliştirilmesini engelleyen faktörlerdendir. Sun ve arkadaşları kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun Michael alıcı özelliklerini kullanarak bu soruna bir çözüm önermişlerdir; kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunun suda çözünürlüğü ve stabilitesi bunun bir bis-Michael katılımı yapmak üzere suda çözünen peptid glutatyon ile konjuge edilmesi ile düzeltilmiştir. Bu konjuge molekül sulu ortamda kurkuminin diflorürlü pentadien piperidinon analoğunu serbest bırakmak üzere kolay bir retro-Michael katılımına uğrayan ön ilaçtır. Bir meme kanser hücre hattında (MDA-MB-435) hemen hemen aynı antiproliferatif doz yanıtı vermesi aktif formun salınımını doğrulamaktadır.[45]
İleri derecede güçlü birkaç kurkumin analoğu bulma çalışmaları devam etmekte olup bu bileşenlerin fizikokimyasal profilleri bunların ilaç olmaktan oldukça uzak olduğunu göstermektedir. Bu öncü bileşiklerin güvenlik profilleri ve etkilerinden ödün vermeden, bu özelliklerini daha iyiye götürmek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Referanslar
1.Aggarwal BB, Sundaram C, Malani N, Ichikawa H (2007) Curcumin: The Indian solid gold. In Aggarwal BB, Surh Y-J, Shishoclia S, editors. Moleculer Targets and Therapeutic Uses of Curcumin in Health and Disease. Springer, New York, 595:1-75
2.Lao CD, Ruffin MT, Normolle D, Heath DD, Murray SI, et al. (2006) Dose escalition of a curcuninoid formulation. BMC Complementary and Alternative Medicine 6: 10.
3.Payton F, Sandusky P, Alworth WL (2007) NMR study of the solution structure of curcumin. Journal of Naturel Products 70:143-146.
4.Ramazan I.(Ed.).(2015) Fitoterapi Ankara:Akademisyen Kitapevi.
5.Mathew S, Rao MNA (1991) Interaction of curcumin with glutathione. International Journal of Pharmaceutics 76:257-259.
6.Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, et al. (1997) Stability of curcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 15:1867-1876.
7.Wahlstrom B, Blennow G (1978) A study on the fate of curcumin in the rat. Acta Phannacologica et Toxicologica 43:86-92.
8.Dempe JS, Scheerle RK, Pfeiffer Eü Metzler M (2013) Metabolism and permeability of curcumin in cultered Caco-2 cells. Moleculer Nutrition&Food Research 57:1543-1549.
9.Ravindranath V, Chandrasekhara N (1980) Absorption and tissue distrubtion of curcumin in rats. Toxicology 16:259-265.
10.Pan MH, Huang TM, Lin JK (1999) Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice. Drug Metabolism and Disposition 27:486-494.
11.Perkins S, Vershoyle RD, Hill K, Parveen I, Threadgill MD, et al. (2002) Chemopreventive efficacy and pharmacokinetics of curcumin in the min/+ Mouse, a model of familial ade nomatous polyposis. Cancer Epidemiology, Biomarkers&Prevention 11: 535-540.
12.Vjyakurnar GR, Divakar S (2007) Amyloglucosidase-catalyzed synthesis of eugenyl and curcuminyl glycosides. Biotechnology Letters 29: 575-584.
13.Pabon HJJ (1964) A synthesis of curcumin and related compounds. Recueil des Travaux Cliniques des Pays-Bas 83:379-386.
14.Esatbeyoglu T, Huebbe P, Emst PA, Chin D, Wagner AE, et al. (2012) Curcumin from molecule biological function. Angwandte Chemie-Intemational Edition 51: 5308-5332.
15.Sardjiman SS, Reksohadiprodjo MS, Hakim L, van der Goot H, Timmerman H (1997) 1,5-diphenyl-1,4-pentadiene-3-ones and cyclic analogues as antioxidative agents. Synthesis and structure activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry 32: 625-630.
16.Adams BK, Ferstl EM, Davis MC, Herold M, Kurtkaya S, et al. (2004) Synthesis and biological evaluation of novel curcumin analogs as anti-cancer and anti-angiogenesis agents. Bioorganic& Medicinal Chemistry 12: 3871-3883.
17.Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144: 646-674.
18.Sa G, Das T (2008) Anticancer effects of curcumin: cycle of life and death. Cell Div 3:14.
19.Anand P, Sundaram C, Jhurani S, Kunnurnakkara AB, Aggarwal BB (2008) Curcumin and cancer: an ‘old age’ disease with an ‘age-old’ solution. Cancer Letters 267: 133-164.
20.Fang J, Lu J, Holmgren A (2005) Thioredoxin reductase is irreversibly modified by curcumin: a novel moleculer mechanism for its anticancer activity. The Journal of Biological Chemistry 280: 25284-25290.
21.Zhang F, Altorki NK, Mestre JR, Subbaramaiah K, Dannenberg AJ (1999) Curcumin inhibits cyclooxygenase cells. Carcinogenesis 20: 445-451.
22.Mahrnrnoud YA (2007) Modulation of protein kinase C by curcumin: inhibition and activition switched by calcium ions. British Journal of Pharmacology 150:200-2008.
23.Ravindran J, Prasad S, Aggarwal BB (2009) Curcumin and cancer cells: how many ways can curry kill tumor cells selectively? AAPS J 11:495-510.
24.Chakravarti N, Kadara H, Yoon DJ, Shay JW, Meyers JN, et al. (2010) Differential inhibition of protein translation machinery by curcumin in normal, immortalized, and malignant oral epitelial cells. Cancer Prevention Research 3: 331-338.
25.Syng-Ai C, Kurnari AL, Khar A (2004) Effect of curcumin on normal and tumor cells: role of glutathione and bcl-2. Molecular Cancer Therapeutics 3:1101-1108.
26.Zanatto-Filho A, Braganhol E, Edelweiss MI, Behr GA, Zanin R, et al. (2012) The curry spice curcumin selectively inhibts cancer cell growth in vitro and preclinical model of glioblastom. The Journal of Nutritional Biochemistry 23: 591-601.
27.Watson JL, Hill R, Yaffe PB, Greenshields A, Walsh M, et al. (2010) Curcunaln causes superoxide aniın and proteasornal and p53-independent apoptosis in human colon cancer cells. Cancer Letters 297:1-8.
28.Yoon MJ, Kim EH, Kwon TK, Park SA, Choi KS (2012) Simultaneous naltochondrial in malignant breast cancer cells. Cancer Letters 324: 197-209.
29.Sandur SK, Pandey MK, Sung B, Ahn KS, Murakanal A, et al. (2007) Curcunaln, deme thoxycurcunin, bisdernethoxycurcun, tetrahydrocurcumin and turnerones differenttially regulate anti-inflammatory and anti-proliferative responses through a ROS-indepent mechanism. Carcinogenesis 28:1765-1773.
30.Lin L, Shi Q, Nyarko AK, Bastow KF, Wu CC, et al. (2006) Antitumor agents.250.Design and synthesis of new curcumin analogues as potential antiprostate cancer agents. Journal of Medicinal Chemistry 49:3963-3972.
31.Ahn BZ, Sok SE (1996) Michael acceptors as a tool for anticancer drug design. Current Pharmaceutical Design 2:247-262.
32.Amolins MW, Peterson LB, Blagg BSJ (2009) Synthesis and evaluation of electrom-rich curcumin analogues. Bioorganic&Medicinal Chemistry 17:360-367.
33.Yamakoshi H, Ohori H, Kudo C, Sato A, Kanoh N, et al. (2010) Structure activity relationship of C5-curcuminoids and synthesis of their moleculer probes thereof. Bioorganic&Medicial Chemistry 18: 1083-1092.
34.Ohori H, Yamakoshi H, Tornizawa M, Shibuya M, Kakudo Y, et al. (2006) Synthesis and biological analysis of new curcumin analogues bearing an enchanced potential fort he medicinal treatment of cancer. Moleculer Cancer Therapeutics 5:2563-2571.
35.Hutzhen B, Friedman L, Sobo M, Lin L, Cen L, et al. (2011) Curcumin analog GOYO30 inhibits STAT-3 activity and cell growth in breast and pancreatic carcinomas. International Journal of Oncology 35: 867-872.
36.Sat A, Kudo C, Yamokoshi H, Uehara Y Ohori H, et al. (2011) Curcumin analogs, GO-Y030 is a novel inhibitör of IKKbeta that supress NF-kappaB signaling anf ınduces apoptosis. Cancer Science 102: 1045-1052.
37.Kudo C, Yamakoshi H, Sato A, Ohori H, Ishioka C, et al. (2011) Curcumin analogs, GO-Y030 and GO-Y078, are multi-targeted agents with enhanced ablities for multiple myeloma. Anticancer Research 31:3719-3726.
38.Kudo C, Yamakoshi H, Sato A, Ohori H, Ishioka C, et al. (2011)Novel curcumin analogues of curcumin exhibith potent growth suppresive activity in human colorectal carcinoma cells. BMC Cancer 9:99.
39.Shibata H, Yamakoshi H, Sato A, Ohori H, Kakudo Y, et al. (2009) Newly synthesized curcumin analog has improved potential to prevent colorectal carcinogenesis in vivo. Cancer Science 100: 956-960.
40.Kudo C, Yamakoshi H, Sato A, Nanjo H, Ohori H, et al. (2011) Synthesis of 86 species of 1,5-cliaryl-3-oxo-1,4-pentaclienes analogs of curcumin can yield a good lead in vivo. BMC Pharmacology II:4.
41.Adams BK, Cai J, Armstrong J, Herold M, Lu YJ, et al. (2005) Ef24, a novel synthetic curcumin analog induces apoptosis in cancer cells via a redox-dependent mechanism. Anti-Cancer Drugs 16: 263-275.
42.Kasinski AL, Du Y, Thomas SL, Zhao J, Sun SY, et al. (2008) Inhibition of IkappaB kinase-nuclear factor-kappaB signaling pathway by 3,5-bis(2-flurobenzylidene)pipericlin-4-one, a novel monoketone analog of curcumin. Molecular Pharmacology 74:654-661.
43.Selvendiran K, Tong L, Wishwanath S, Bratasz A, Trigg NJ, et al. (2007) EF24 induces G2/M arrest and apoptosis in cisplatin-resistan human ovarian cancer cells by increasing PTEN expression. The Journal of Biological Chemistry 282: 28609-28618.
44.Thomas SL, Zhong D, Zhou W, Malik S, Liotta D, et al. (2008) EF24, a novel curcumin analog, disrupts the microtubule cytıskeleton and inhibits HIF-1.Cell Cycle 7: 2409-2417.
45.Sun A, Lu YJ, Hu H, Shoji M, Liotta DC, et al. (2009) Curcumin analog cytotoxicity aganist breast cancer cells: exploitation of a redox- dependent mechanism. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 19: 6627-6631.