beyaz logo.png

Kanser Tedavisinde Kurkumin ve Analogları


 

Mustafa Öksüz - Öğrenci, Eczacılık Fakültesi, Marmara Üniversitesi

 

Kurkumin, ((1E,6E)-1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion) (Şekil-1) kimyasal yapısına sahip, parlak sarı renkli bir katı olup zencefil ailesi Zingiberaceae’nin bir üyesi olan Hint baharatı zerdaçalın (Curcuma longa) renginden sorumludur.[1]



Şekil 1: Kurkumin

Kurkumin büyük bir terapötik potansiyele sahiptir ve bilinen herhangi bir toksisitesi olmadan, çok çeşitli hastalıklara karşı etkili olması ile yıllardan beri kendisine ilgi duyulan bir moleküldür. Bugüne kadar tolere edilebilen maksimum doz tanımlanamamıştır ve günde 12 grama kadar kurkumin alımının iyi tolere edildiği bilinmektedir.[2]


Tautomerizm


Bir β-diketon olan kurkumin, diketon ve keto-enol (Şekil 2) formları arasında tautomerizm göstermekte olup, polaritelerinden bağımsız olarak kloroformdan tampolanmış sulu DMSO’ya (pH 3-9) kadar bütün çözücülerde baskın olarak keto-enol formunda bulunur.[3] Bu durumda keto-enol formu diketo formunda stabilize halde olup bunun nedeni molekül içindeki uzamış π-konjügasyonu ve karbonil gruplarının birbirlerini dipol-dipol olarak itmesini azaltan molekül içi hidrojen bağıdır.[4]


Şekil 2: Kurkuminin keto-enol tautomeri

α,β-sübstitüe edilmemiş bir enonun karakteristik reaksiyonu çift bağın karbonil veya β-pozisyonuna karşı nükleofilik bir ekleme yapılması (Michael eklemesi) olup bu ikinci ekleme başat olarak glutatyonun tiyolü gibi daha yumuşak nükleofillere karşı olup bu örnekte kurkuminden bir bis-Michael yaklaşımlı (Şekil-3) oluştuğu ileri sürülmüştür.[5]

Kurkumin fizyolojik pH’da stabil olmaması [6], biyoyararlanımı düşük olması [7,8], sınırlı doku dağılımı [9] ve hızlı metabolize olması [10,11] nedeniyle klinikte kullanışı sınırlıdır.

Şekil 3: Kurkumin ve glutatyondan bis-Michael yaklaşımlı oluşumu için önerilen yol

Kurkumine yapısal modifikasyonlar yapılarak, yeni analoglar veya türevlerinin üretilmesi bu dezavantajların üstesinden gelebilir. Kurkumin analoglarının tasarlanmasındaki temel zorluk, ana bileşiğin çok düşük toksisiteden korurken daha fazla arzu edilen farmakolojik profillere sahip bileşikler üretebilmektir.[4]


Kurkuminin genel yapı özellikleri arasında, bir α,β-doymamış diketon içeren konjuge heptadien bağlayıcı ile birbirlerine bağlanmış iki tane sübstitüe (3-metoksi-4-hidroksi) aromatik halka bulunmaktadır.[4]


Kurkumin türevleri, mevcut fonsiyonel grupların modifikasyona uğratılmasıyla kolayca sentez edilebilir. Örneğin, aromatik 4-hidroksil grupları metillenerek Şekil-4a, açillenerek Şekil-4b veya glikozillenerek Şekil-4c elde edilirken bağlantı parçası diketon parçası pirozol (Şekil-4d) ve izoksazol (şekil-4e) analoglarını vermek üzere siklize edilebilir.[12]


Şekil 4a: 4-hidroksil gruplarından metillenmiş kurkumin analoğu


Şekil 4b: 4-hidroksi gruplarından açillenmiş kurkumin analoğu

Şekil 4c: 4-hidroksi grubundan glikozillenmiş kurkumin analoğu

Şekil 4d:Pirozol eklenerek siklize edilmiş kurkumin analoğu

Şekil 4e: İzoksazol eklenerek siklize edilmiş kurkumin analoğu

Kurkuminin basit analoglarının çoğu Pubin yöntemi ile sentez edilmiş olup [13,14] bu yöntem iki adet 3,4-sübstitüe benzaldehit ekivalanı ile bir asetilaseton ekivalanının aldol kondenzasyonunu kapsar. Bu yöntem daha sonra çeşitli sübstitüsyon paternlerinin kombinasyonları (asimetrik analoglar türetmek için aynı tepkimede farklı benzaldehitler de kullanılabilir) ve asetilaseton dışında diğer diketonlar kullanılarak genişletilmiştir. Bunların bir örneği, konformasyon olarak sınırlandırılmış analoglar eldesi için asetilaseton yerine asetilsikloalkanonların kullanılmasıdır. Bu yöntemle sentezlenen analoglar hala kurkuminin temel yapısına benzer ve bir kez daha, bu analogların reaktif diketon parçası, pirazol ve izoksazol analoglarını vermek üzere siklize edilebilir.[4]


Son 10 yılda kurkumin analog tasarımına çok daha geniş bir yaklaşım kullanılmış olup bu analogların yapısı kurkumine pek az benzerlik göstermektedir, örneğin aromatik parçanın yerine heterosiklik parçalar getirilmiş ve/veya monokarbonil [15] ve piperidinon analogları [16] vermek üzere bağlayıcının bir karbonil grubu çıkarmıştır.


Antikanser Aktivite


Karsinogenez süreci, en sonunda anormal hücre prolifersayonuna yol açmak üzere genetik mutasyonların birikerek çok basamaklı bir gelişme göstermesidir.[17,18] Son yapılan çalışmalar herhangi bir kanserde 300-500 genin değişikliğe uğradığını göstermiştir.[18] Kurkumin, çok sayıda biyokimyasal yola ait çok çeşitli moleküler hedefleri etkilediğinden, bir antikanser ajan olarak tek hedefli terapilere göre daha fazla potansiyele sahiptir.[19]


Kurkumin, kanserde aşırı eksprese edilen tiyoredoksin redüktaz, [20] siklooksigenaz-2 [21] ve protein kinaz C [22] gibi en az 33 farklı transkripsiyon faktörlerini (örn., NF-κB, STAT-3 ve AP1), kinazları (örn., EGFR ve MAP kinaz ) ve enzimleri (örn., MMP) modülasyona uğratır. Kurkumin hem in vitro hem de in vivo olarak kanser hücrelerinin hemen hemen tüm tiplerinde hücre büyümesini engellediği ve apoptoza neden olduğu, [23] buna karşılık keratonositler, [24] hepatositler, [25], astrositler [26], fibroblastlar, [27] ve meme epitelyum hücreleri [28] gibi normal hücrelerin büyümesini etkilemediği gösterilmiştir.


Kurkumin geniş biyolojik aktivitesi, çeşitli biyolojik hedeflerle etkileşime girme kabiliyetinden kaynaklanır ve spesifik bir biyolojik aktiviteden sorumlu olan kurkuminin yapısal özelliklerini tanımlamak ve bu etkiyi daha iyi anlayabilmek için farklı kurkumin analog kütüpheneleri oluşturulmuştur.[4]


Kurkuminin temel farmakoforuna derinlemesine bakış kurkuminin biyolojik etkinliği ile bunun doğal olarak oluşan analogları (demetoksikurkumin (Şekil-5a), bisdemetoksikurkumin (Şekil-5b) ve tetrahidrokurkumin (THC) (Şekil-5c)) arasındaki korelasyonu araştıran bir çalışma tarafından sağlanmıştır. [29] Bu çalışma kurkuminin, kanser ve enflasmasyonda yapısal olarak aktivite olan bir trasnkripsiyon faktörü olan NF-κB aktivasyonunu engellemede demetoksikurkumin ve bisdemetoksikurkumin’den daha büyük bir etkinlik göstermiştir. Kurkumin, demetoksikurkumin ve bisdemetoksikurkuminin üçü de benzer antiproliferatif aktivite göstermektedir. Aksine tetrahidrokurkumin NF-κB aktivitesini engellememekte ve düşük bir antiproliferatik etkinlik göstermektedir. Bu gözlemlere dayanarak araştırma grubu, NF-κB aktivasyonunun baskılanmasında, antiproliferatif aktivite için gerekli olan bir doymamış bağlayıcı ile birlikte metoksifenil grubunun varlığının önemli olduğu sonucuna varmışlardır. Bu bulgular Lin ve arkadaşları tarafından daha önce yapılmış olan bir çalışmayı desteklemekte olup bu çalışmada, prostat kanseri (PC3 ve LNCap) hücre hatlarında yapı olarak birbirlerinden farklı (simetrik ve asimetrik olmak üzere) 50 kurkumin analoğunun sitotoksik etkinliklerine dayalı olarak ileri bir yapı aktivite ilişkisinin varlığı kanıtlanmıştır. Bu araştırıcıların verdiği sonuç, sitotoksisite için konjuge bir bağlayıcı ve iki fenil halkasının bulunmasına gerek olduğu ve bağlayıcının uzamasının sitotoksik aktivitede kayıpla sonuçlandığı ce 3-metoksi-4-hidroksi’nin en uygun aromatik sübstitüsyon modeli olduğudur. Bu çalışma, bir monokarbonil pentadien bağlayıcıya sahip bir analoğun, bir heptadien diketon bağlayıcı ve aynı aromatik substitüsyon paternine sahip bağlayıcıdan daha güçlü olduğunu da göstermiştir. Ayrıca Lin ve arkadaşları keto-enol tautomerin biyolojik olarak aktif tip olduklarını ileri sürmüşlerdir.[30]

Şekil 5a