Kanser ve Epigenetik
Tuğba Cici - Leoxygen Biyoteknoloji San. ve Tic. Anonim Şirketi, Kurucu
Kanser, genetik ve epigenetik değişikliklerin art arda birikmesinden kaynaklanan bir hastalıktır.
Hem genetik hem de epigenetik, kanser hastalığında gen ekspresyonunu düzenlemektedir. Genetik ile ilgili olan düzenlemeler DNA dizisinde değişikliğe yol açarken, epigenetik düzenlemeler promoter bölgenin kromatin yapısında ve metilasyonundaki değişiklikleri içermektedir. Kanserin başlaması, gelişmesi ve ilerlemesi sırasında bir dizi gen epigenetik değişikliklere uğramaktadır. Bu değişikliklerden bazıları, kanserin erken teşhisi ve tedaviyi takip etmek için biyolojik belirteç olarak kullanılabilmektedir. Klinik tahlillerde tek bir biyobelirteç yerine epigenetik biyobelirteçlerden oluşan bir panel tercih edilmektedir. Epigenetik regülasyona bağlı olarak gen ifadesindeki değişiklikler geri dönüşümlüdür ve bu kanserin önlenmesi ve tedavisinde yeni yaklaşımların geliştirilmesine yol açmıştır[1].
Tümör dokularının moleküler profili hakkında kapsamlı bilgilerin edinilmesi, kanser hücrelerini etkili bir şekilde tedavi etmek için çok önemlidir. Bunun nedeni ise kanserin, genetik ve epigenetik değişiklikleri içeren bir hastalık olmasıdır. Kanser araştırmalarının bildirdiği sonuçlar arasında gen mutasyonları, amplifikasyonlar, kayıp veya delesyonun yanı sıra epigenetik değişiklikler yer almaktadır[2].
Karsinogenez sırasında genler, bölünmeyi artıracak veya hücre ölümünü önleyecek şekilde aktive edilebilmektedir (onkogenler). Alternatif olarak, genler etkisiz hale gelebilir ve artık bu süreçlere fren uygulamak için kullanılamazlar (tümör baskılayıcı gen). Kanserin oluşumu bu iki gen sınıfı arasındaki etkileşimin sonucudur[1].
Tümör baskılayıcı genler en az üç yolla etkisiz hale gelebildiği bildirilmiştir: işlevlerinin devre dışı kaldığı mutasyonlar yoluyla, bir gen tamamen kaybolabilir ve bu nedenle uygun şekilde çalışamaması sonucu (heterozigotluk kaybı) ve bir genin DNA dizisinin mutasyonundan ziyade epigenetik değişikliklerle kapatılması. Epigenetik susturma, epigenetik mekanizmanın birkaç farklı seviyede deregülasyonu ile gerçekleşebilmektedir. Gen ekspresyonunu yöneten kontrol bölgelerinde bulunan CpG sekansında sitozin (C) nükleotidinin uygunsuz metilasyonunu içerebilir. Ayrıca histon posttranslasyonel modifikasyonlarda değişiklikler veya histon modifiye edici enzimlerin işlevinde sapmalar meydana gelebilir. Bir proteinin histon işaretlerini okuma ve dolayısıyla kromatine bağlanması veya nükleozom yeniden modellemesinde değişiklikler veya histon değişim komplekslerinin işleyişinde değişikliklere neden olabilir. Bunların dışında düzenleyici mikroRNA (miRNA) ekspresyon özelliklerinde değişikliklerin oluştuğu bildirilmiştir[1].
Epigenetik ve genetik değişiklikler kanserin başlamasında ve ilerlemesinde önemli rol oynamaktadır. Epigenetik, DNA dizilerinde değişiklik olmaksızın gen ekspresyonundaki kalıtsal değişikliklerin incelenmesini ifade etmektedir. Epigenetik değişiklikler tersine çevrilebilir ve DNA metilasyonu, kromatin modifikasyonları, nükleozomun yeniden modellenmesi ve kodlamayan RNA profillerindeki değişiklikleri içerir. Epigenetik süreçlerdeki hatalar, değişmiş gen fonksiyonuna ve hücresel neoplastik dönüşüme yol açabilir. Epigenetik modifikasyonlar genetik değişikliklerden önce gelir ve genellikle neoplastik gelişimin erken bir aşamasında meydana gelmektedir. Son teknolojik gelişmeler, karsinogenezin nedenleri arasında epigenetik değişikliklerin daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır. Dolayısıyla kanser hastalığının tanısı, prognozu, risk değerlendirmesi ve hastalıği takip etmek için varsayılan epigenetik biyobelirteçlerin keşfine ilişkin önemli bilgiler sunmuştur[3-5].
Kanser epigenetiği alanı hızla gelişmektedir. Kromatin yapısı, histon modifikasyonu, transkripsiyonel aktivite ve DNA metilasyonu konusundaki gelişmeler epigenetik alanında giderek daha fazla tedavi seçeneklerinin görülmesini de sağlamıştır. Bu araştırmalara bağlı olarak epigenetik terapi, histon deasetilaz inhibitörleri ve DNA metiltransferaz inhibitörlerinin kombinasyonlarını içerecek şekilde oluşturulmuştur. Bir DNA metiltransferaz inhibitörü olan Zebularine, epigenetik tedavi için potansiyel olarak yararlı ilaçlardan biridir ve son zamanlarda umut verici sonuçların yaşanmasına neden olmuştur[6].
Değiştirilmiş DNA metilasyonu ve kromatin modifikasyonu ile kanserle ilişkili genlerin kalıtsal inaktivasyonu susturulmuş kromatinin kanser tedavisi için önemli bir hedef olabileceğinin anlaşılmasına yol açmıştır. Bu nedenle de terapötik sonuçları etkilemek için kromatin veya DNA metilasyonunu değiştirebilen ilaçların tek başına veya kombinasyon halinde kullanıldığı "epigenetik terapi" adı verilen yeni bir tedavi yaklaşımı geliştirilmiştir. DNA sitozin metilasyonunun mekanizmaya dayalı güçlü inhibitörleri, şu anda kanser tedavisi için mevcut olan en gelişmiş epigenetik terapötikleri oluşturmaktadır. Nükleosit analogları, 5-aza-CR (Vidaza) ve 5-aza-CdR (Dacogen veya Decitabine), uzun yıllardır klinik deneylerde kullanılmaktadır. Daha yakın zamanlarda, SGI-110 adı verilen 5-aza-CdR için yeni bir ön ilaç benzeri ajan olarak umut vaat etmektedir[1].
Sonuç olarak epigenetik modifikasyonlar, kanser dahil birçok hastalığın merkezinde önemli rol oynamaktadır. Geçmişte kanser genetik bir hastalık olarak görülüyordu ve şu an kanserin başlangıcından önce epigenetik anormalliklerin olduğu bilinmektedir. Hızla artan epigenetik alanındaki araştırmalar, kanser hücrelerinde DNA'nın metilasyonu, histon proteinlerinin kimyasal modifikasyonu ve RNA'ya bağlı regülasyonlar dahil olmak üzere kapsamlı genomik yeniden programlamayı bildirmişlerdir. Karsinogenezin hem genetik hem de epigenetik değişiklikleri içerdiğinin anlaşılması, kanserin gelişimini yöneten moleküler yolların daha iyi aydınlatılmasına ve çeşitli kanser türlerinin teşhis edilmesinde yeni yöntemlerin geliştirilmesine yol açmıştır. Epigenetik düzenlemenin mekanizmaları ve bunun tersine çevrilebilirliği ile ilgili araştırmalar kanserin önlenmesi ve tedavisi için yeni stratejiler geliştirilmesine neden olmuştur[7]. Epigenetik süreçleri düzenleyen genlerdeki değişiklikler sıklıkla kanser tetikleyicileri olarak işlev görmekte ve DNA metilasyonunda, histon modifikasyonu veya gen ekspresyonunun normal işlevini bozan kromatin yapısında yaygın değişikliklere neden olabilmektedir[8]. Epigenetik değişikliklerin geri dönüşümlü olması nedeniyle, bu süreçleri hedefleyen inhibitörler de ümit verici antikanser stratejileridir.
Referanslar
Baylin, S. B., & Jones, P. A. (2016). Epigenetic Determinants of Cancer. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 8(9), a019505.
Yamashita, K., Sakuramoto, S., & Watanabe, M. (2011). Genomic and epigenetic profiles of gastric cancer: potential diagnostic and therapeutic applications. Surgery today, 41(1), 24–38.
Kanwal, R., Gupta, K., & Gupta, S. (2015). Cancer epigenetics: an introduction. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 1238, 3–25.
Virani, S., Colacino, J. A., Kim, J. H., & Rozek, L. S. (2012). Cancer epigenetics: a brief review. ILAR journal, 53(3-4), 359–369. https://doi.org/10.1093/ilar.53.3-4.359
Verma, M., Maruvada, P., & Srivastava, S. (2004). Epigenetics and cancer. Critical reviews in clinical laboratory sciences, 41(5-6), 585–607.
Laird P. W. (2005). Cancer epigenetics. Human molecular genetics, 14 Spec No 1, R65–R76.
Kanwal, R., & Gupta, S. (2010). Epigenetics and cancer. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985), 109(2), 598–605.
Bennett, R. L., & Licht, J. D. (2018). Targeting Epigenetics in Cancer. Annual review of pharmacology and toxicology, 58, 187–207.