Kanser ve Hücre Döngüsü


Şeyma BULUT - Biyoteknoloji Anabilim Dalı, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Bezmialem Vakıf Üniversitesi

Kanser, onkogenler veya tümör baskılayıcılar ile nasıl ilişkilendirilebilir?

Hücre döngüsü kontrol noktaları önemli midir?


Kanser, temel olarak kontrolsüz hücre bölünmesi olarak tanımlanmaktadır [1]. Kanser gelişimi ve ilerlemesi genellikle hücre döngüsü düzenleyicilerinin aktivitesindeki bir dizi değişiklikle ilişkilendirilmektedir [2]. Hücre döngüsünde rol alan inhibitörler proteinler, bazı durumlarda hücrelerin bölünmesini engelleyebilmesinden dolayı inhibitör proteinlerin her bir etkisi kanseri teşvik edebilmektedir. Benzer şekilde, onkogenler de kansere yol açabilmektedir. Birçok durumda, aktivitedeki bu değişiklikler, hücre döngüsü düzenleyici proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır [3].


Kanser hücreleri


Kanser hücreleri vücuttaki normal hücrelerden farklı özellik göstermektedir. Bu farklılıkların çoğu hücre bölünmesi yeteneği ile ilgilidir. Örneğin, kanser hücreleri herhangi bir büyüme faktörü veya büyümeyi uyarıcı protein sinyalleri olmadan kültürde çoğalabilmektir. Bu özelliği ile hücre kültüründe çoğalmak için büyüme faktörlerine ihtiyaç duyan normal hücrelerden fark göstermektedir (Şekil 1) [4].


Kanserleşme süreci, hücrelerin büyüme faktörü reseptörleri aktivitelerinin veya sayılarının normalden fazla olmasına neden olmaktadır. Hücreler, bölünmelerini destekleyen büyüme faktörlerine bağlanabilmesi için büyüme faktörü reseptörlerine ihtiyaç duymaktadır. DNA hasarlarının birikmesi ile reseptörlerde meydana gelen değişiklikler sonucunda reseptörler sürekli aktif hale gelir ve hücreye bölünmesi için daha fazla sayıda çoğalma sinyali gönderir [5].


Şekil 1: Normal hücreler çoğalmak için büyüme faktörle ihtiyaç duyarken kanser hücreleri ihtiyaç duymamaktadır [5].


Kanser hücreleri, aynı zamanda bölünmelerini durdurmalarını gereken sinyalleri görmezden gelerek sürekli bölünme yeteneğine sahiptir. Hücre kültür ortamında çoğaltılan hücreler normal şartlarda alanda belli bir sayıda çoğalabilmektir. Bu duruma karşılık kanser hücreleri bölünmeye devam ederek üst üste birikim göstermektedir (Şekil 2) [6].


Kanser hücrelerinin bir diğer özelliği, vücudun normal hücresine kıyasla çok daha fazla bölünebilme yeteneği göstererek hücre ölüm mekanizmalarından atlayabilmesidir. Genel olarak, insan hücreleri bölünme, “yaşlanma” ve nihayetinde ölme kapasitelerini kaybetmeden önce yaklaşık 40-60 bölünme döngüsünden geçmektedir. Kanser hücreleri ise normal hücre bölünme döngüsünden çok daha fazla sayıda bölünme döngüsünden geçmektedir. Her hücre bölünme döngüsü sırasında normal olarak meydana gelen kromozom uçlarında meydana gelen kısalmanın engellenmesi telomeraz enzimi ile sağlanmaktadır [7].


Kanser hücreleri, hücre döngüsü ile ilgili olan etmenler dışında da normal hücrelerden farklılık göstermektedir. Kanser hücrelerinin sahip olduğu farklılıklar, hücrelerin büyümesine, bölünmesine ve tümör oluşturmasını desteklemektedir [8]. Kanser hücreleri, metastaz ve anjiyogenez adı verilen yeni kan damarlarının büyümesini teşvik eden bir süreç olarak vücudun diğer bölgelerinde kanser hücrelerine göç etme yeteneği kazandırmaktadır. Kanser hücreleri normal hücrelerin sahip olduğu programlanmış hücre ölümü veya apoptoz süreçlerinden de geçmemektedir [5].


Şekil 2: DNA’da oluşan mutasyonlardan dolayı normal hücre apoptoza gider. Kanser hücresi sürekli bölünmeye özelliği ile çoğalmaya devam eder [5].



Kanser gelişimi


Hücreler, hücre bölünmesini kısıtlamak, DNA hasarını onarmak ve kanser gelişimini önlemek için birçok farklı mekanizmaya sahiptir [9]. Bu nedenle kanserin çok aşamalı bir süreçte geliştiği, kritik bir büyüklüğe ulaşmadan ve hücreler kanserli hale gelmeden önce birden fazla mekanizmanın başarısız olması gerektiği düşünülmektedir. Spesifik olarak, çoğu kanser, hücrelerin daha hızlı bölünmelerine, bölünme üzerindeki iç ve dış kontrollerden kaçmalarına ve programlanmış hücre ölümünden kaçınmalarına neden olan bir dizi mutasyonlar sonucunda ortaya çıkmaktadır [10, 11].


Şekil 3: Kansere yol açan mutasyonların zaman içerisinde birikimi [5].


Bir tümör hücresi zamanla daha fazla mutasyon biriktirmesi ile hücre birikimi göstermektedir. İleri evre özelliği gösteren kanserler, tüm kromozomların kaybı veya kopyalanması gibi daha büyük mutasyonlar dahil olmak üzere genomlarında büyük değişikliklere sahip olabilmektedir [10].


Hücre içerisinde DNA hasarını algılama ve onarma, DNA bağlayıcı kimyasalları durdurma, kromozomların uçlarındaki telomerleri koruma ve diğer önemli bakım rollerini oynayan proteinleri kodlayan genler bulunmaktadır. Bu genlerden biri mutasyona uğramış ve işlev gösteremeyecek durumda ise, diğer mutasyonlar hızla birikebilmektedir [5].


Hücre döngüsü düzenleyicileri ve kanser


Farklı kanser türleri, farklı mutasyon türlerini içermekte ve her bir tümörün benzersiz bir dizi genetik değişikliği bulunmaktadır. Bununla birlikte, genel olarak, onkogen ve tümör baskılayıcı genler olmak üzere iki tip hücre döngüsü düzenleyicisinin mutasyonları kanser gelişimini desteklemektedir [12].




Referanslar

1. Lazebnik, Y., What are the hallmarks of cancer? Nature Reviews Cancer, 2010. 10(4): p. 232-233.

2. Lim, S. and P. Kaldis, Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation. Development, 2013. 140(15): p. 3079-3093.

3. Croce, C.M., Oncogenes and cancer. New England journal of medicine, 2008. 358(5): p. 502-511.

4. Heim, A., B. Rymarczyk, and T.U. Mayer, Regulation of cell division. Vertebrate Development, 2017: p. 83-116.

5. Hanahan, D. and R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. cell, 2011. 144(5): p. 646-674.

6. Sandal, T., Molecular aspects of the mammalian cell cycle and cancer. The oncologist, 2002. 7(1): p. 73-81.

7. Jones, T.B., Cancer and the Cell Cycle.

8. Rajabi, M. and S.A. Mousa, The role of angiogenesis in cancer treatment. Biomedicines, 2017. 5(2): p. 34.

9. Michor, F., Y. Iwasa, and M.A. Nowak, Dynamics of cancer progression. Nature reviews cancer, 2004. 4(3): p. 197-205.

10. Vogelstein, B. and K.W. Kinzler, Cancer genes and the pathways they control. Nature medicine, 2004. 10(8): p. 789-799.

11. Reece, J.B., et al., Campbell biology. 2014: Pearson Boston.

12. Barnum, K.J. and M.J. O’Connell, Cell cycle regulation by checkpoints, in Cell Cycle Control. 2014, Springer. p. 29-40.