Kanserde Çoklu İlaç Direnci (MDR)
Mustafa Sami Özaydın - Moleküler Biyoloji Bölümü ve Genetik , Fen ve Edebiyat Fakültesi, İstanbul Teknik Üniversitesi
Çoklu ilaç direnci (MDR), birden fazla ilacın etkinliğinin veya gücünün azalması olarak tanımlanır. Kanser hücrelerinin bir kemoterapi ilacına karşı direnç oluşturmasıyla beraber farklı etki mekanizmalarına sahip diğer kemoterapi ilaçlarına da direnç göstermesiyle ortaya çıkar. Böylece ilaçların anti-kanser etkileri azalır. MDR meydana geldiğinde direncin aşmak için yüksek dozda ilaç kullanmak işe yaramaz, toksik etkiler ortaya çıkar ve direnç etkisini daha fazla gösterir. Çoklu ilaç direnci (MDR), kemoterapi ilaçlarının başarısız olmasındaki en öncü nedendir.[1]
Direnç ikiye ayrılır:
1-Kemoterapi ilaçları kullanılmadan önce meydana gelen birincil direnç
2-Kemoterapi ilaçlarına maruz kaldıktan sonra ortaya çıkan edinilmiş dirençtir.
MDR mekanizması, otofaji indüksiyonu, ABC taşıyıcı ailesi, miRNA regülasyonu, kanser kök hücre regülasyonu, hipoksi indüksiyonu, DNA hasarı-onarımı ve epigenetik regülasyonu ve apoptoz indüksiyonudur.[2]
OTOFAJİ
Otofaji, hücre içi homeostazın sürdürülmesi için evrimsel olarak korunmuş bir bozunma mekanizmasıdır ve tüm ökaryotlar da meydana gelen hücresel bir süreçtir. Bu süreç içerisinde bozulmalar ve geri dönüşümler meydana gelir. Yapılan deneylerde anti-kanser ilaçların direncin de önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Kemoterapi ilaçları, apoptozla beraber otofajiyi destekler. Otofaji ilaç moleküllerini bozarak kanser hücrelerinin apoptozdan kaçmasına yardımcı olur.[3]
ABC TAŞIYICILARI
Kanser hastalarında meydana gelen ilaç direnci mekanizmalarında biride hücre-membran taşıyıcıları gibi belirli proteinlerin yüksek ekspresyonundan kaynaklanır. Bu durum kemoterapi ilaçlarının artan bir şekilde dışarı atılmasına sebep olabilir. ATP bağlayıcı kasetler (ABC) taşıyıcıları ilaç direncine katkıda bulunan bir taşıyıcı protein ailesidir. İnsanlarda en az 48 üyesi olduğu bilinen ABC taşıyıcı ailesinin 12 üyesi ilaç taşıyıcısı olarak bilinir. Kemoterapiye yanıt vermeyen kanser hastalarında çeşitli ABC taşıyıcı pompalarının yüksek ekspresyonu gözlenmiştir. Bu durumda artan ilaç akışına sebep olur ve MDR meydan gelir.[4]
miRNA
mirna'lar kodlanamayan 18-24 nükleotitli RNA'lardır. miRNA'lar, çoklu ilaç direncinde önemli roller oynar. Mesela, miR-19a ve miR-19b'nin çoklu ilaç direncini arttırdığını göstermiştir.[5] Başka bir örnekte ise Shang ve ark. miR-508-5p'nin aşırı ekspresyonunun in vitro çoklu ilaç direncini tersine çevirmek ve tümörleri in vivo kemoterapiye duyarlı hale getirmek için yeterli olduğunu bulmuşlardır. İlaç duyarlılığı testlerinde, miR-15b veya miR-16'nın aşırı ekspresyonunun SGC7901 / VCR hücrelerinin antikanser ilaçlara duyarlı hale getirildiği gösterilmiştir.[6] Çalışmalar ayrıca miRNA'ların yalnızca çoklu ilaç direnci fenotipini düzenleyip duyarlı hale getirmekle kalmayıp, aynı zamanda çoklu ilaç direnci için tanısal belirteçler olarak da görev yapabileceği bulunmuştur.[7]
KANSER KÖK HÜCRESİ
Kendi kendini yenileme ve farklılaşma özelliklerine sahip olan kanser kök hücreleri, kanser hücrelerinin bir alt popülasyonudur. Yapılan bir deneyde akciğer kanserinde CD133 ekspresyonu kemoterapi gören bir hastada artan tümörle ilişkilendirildi. Bu bulgular akciğer kanserinde CD133+ kanser kökü hücresinin kemoterapiye dirençli olduğu bulunmuştur. Bu ve benzeri kanıtlar, kanser kök hücrelerinin çoklu ilaç direncinden sorumlu olduğunu göstermektedir.[8]
HİPOKSİ
Hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 (HIF-1) yolağının kemoterapiye dirençte önemli roller oynadığı düşünülmektedir. Örneğin, Liu ve ark. Hipoksi tarafından önemli ölçüde aktive edilen başlıca transkripsiyonel faktör olan HIF-1'in normal koşullar altında gastrit kanserine dirençli SGC7901 / VCR hücrelerinde yüksek oranda üretildiğini bulmuştur. Bu durumda HIF-1'in mide kanseri hücrelerinde ilaç direnci ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir.[9]
DNA HASARI-ONARIMI VE EPİGENETİK
Birçok anti-tümör tedavisi sonucunda tümör hücresinin DNA'sına doğrudan ya da dolaylı olarak zarar meydana gelir. Hasar düzeltilmezse genetik dengesizliğe ve sonucunda kansere sebep olabilir. Hasarlı DNA'ların verimli şekilde tamiri ilaç direncine katkıda bulunabilir.[10] Histon modifikasyonu ve DNA metilasyonu gibi epigenetik değişiklikler çoklu ilaç direncine sebep olduğu düşünülmektedir. Bazı tümör baskılayıcı genlerin düşük metilasyonu ya da demetilasyonu MDR'ye sebep olur.[7]
APOPTOZ
Apoptoz, hücre içinde önceden programlanmış iyi organize edilmiş bir hücre ölümüdür. Mitokondride işlenen bir dizi hücresel olay yoluyla veya hücre yüzey zarları üzerindeki ölüm reseptörlerinin aktivasyonu ile başlatılan bir süreçtir. Yapılan deneylerde apoptozun tümörijenez ve kanser tedavisi için önemli olduğu gösterilmiştir. Apoptozun inhibe edilmesi tümör hücrelerini anti-tümör tedavisine dirençli hale getirecektir.[11]
Referanslar
1. Saraswathy, M., & Gong, S. (2013). Different strategies to overcome multidrug resistance in cancer. Biotechnology advances, 31(8), 1397–1407. https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2013.06.004
2.Li, Y. J., Lei, Y. H., Yao, N., Wang, C. R., Hu, N., Ye, W. C., Zhang, D. M., & Chen, Z. S. (2017). Autophagy and multidrug resistance in cancer. Chinese journal of cancer, 36(1), 52. https://doi.org/10.1186/s40880-017-0219-2
3.Parzych, K. R., & Klionsky, D. J. (2014). An overview of autophagy: morphology, mechanism, and regulation. Antioxidants & redox signaling, 20(3), 460–473. https://doi.org/10.1089/ars.2013.5371
4.Higgins C. F. (2007). Multiple molecular mechanisms for multidrug resistance transporters. Nature, 446(7137), 749–757. https://doi.org/10.1038/nature05630
5.Zhu, F., Wu, Q., Ni, Z., Lei, C., Li, T., & Shi, Y. (2018). miR-19a/b and MeCP2 repress reciprocally to regulate multidrug resistance in gastric cancer cells. International journal of molecular medicine, 42(1), 228–236. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3581
6.Xia, L., Zhang, D., Du, R., Pan, Y., Zhao, L., Sun, S., Hong, L., Liu, J., & Fan, D. (2008). miR-15b and miR-16 modulate multidrug resistance by targeting BCL2 in human gastric cancer cells. International journal of cancer, 123(2), 372–379. https://doi.org/10.1002/ijc.23501
7.Wu, Q., Yang, Z., Nie, Y., Shi, Y., & Fan, D. (2014). Multi-drug resistance in cancer chemotherapeutics: mechanisms and lab approaches. Cancer letters, 347(2), 159–166. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2014.03.013
8.Sarvi, S., Mackinnon, A. C., Avlonitis, N., Bradley, M., Rintoul, R. C., Rassl, D. M., Wang, W., Forbes, S. J., Gregory, C. D., & Sethi, T. (2014). CD133+ cancer stem-like cells in small cell lung cancer are highly tumorigenic and chemoresistant but sensitive to a novel neuropeptide antagonist. Cancer research, 74(5), 1554–1565. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1541
9.Liu, L., Ning, X., Sun, L., Zhang, H., Shi, Y., Guo, C., Han, S., Liu, J., Sun, S., Han, Z., Wu, K., & Fan, D. (2008). Hypoxia-inducible factor-1 alpha contributes to hypoxia-induced chemoresistance in gastric cancer. Cancer science, 99(1), 121–128. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2007.00643.x
10.Casorelli, I., Bossa, C., & Bignami, M. (2012). DNA damage and repair in human cancer: molecular mechanisms and contribution to therapy-related leukemias. International journal of environmental research and public health, 9(8), 2636–2657. https://doi.org/10.3390/ijerph9082636
11.Giménez-Bonafé, P., Tortosa, A., & Pérez-Tomás, R. (2009). Overcoming drug resistance by enhancing apoptosis of tumor cells. Current cancer drug targets, 9(3), 320–340. https://doi.org/10.2174/156800909788166600