Kanserde Glukoneogenez
Nurhayat Kayar - Biyoloji Öğretmeni, Baksan Mesleki Eğitim Merkezi
Karbonhidrat yapısında olmayan laktat-piruvat, gliserol, propiyonat ve glukojenik aminoasitler gibi öncüllerden glukoz elde edilmesine glukoneogenez denir. Günlük beslenmeyle alınan glikozun haricinde açlık döneminde glikozun karbonhidrat olmayan kaynaklardan sentezi gerekli bir süreçtir. Glikojen depoları açlık sırasında tükenirken glukoneogenez ön plandadır (özellikle beyin ve eritrositler için). Gecelik açlık döneminde glukoneogenezin büyük bölümü karaciğerde gerçekleşirken uzayan açlık döneminde böbrek katkısı artar. Glukoneogenez sürecinin yokluğu ölümcüldür: Hipoglisemi gelişir, ardından gelen fonksiyon bozukluğu koma ve ölümle sonuçlanır. Glukoneogenez yolağı glikolizin tersi reaksiyondur. Glukoneogenezin substratlarından laktat özellikle eritrositler ve egzersizde kas yoluyla kana verilir. İkinci substrat aminoasitler açlıkta doku proteinlerinin hidrolizinden geçen aminoasitlerdir. Üçüncü substrat gliserol açlıkta yağ dokuda triaçilgliserol hidrolizinden açığa çıkar. Diğer substrat ise propiyonat tek karbonlu yağ asitleri ile valin, izolösin, metiyonin ve treoninden oluşur. Kısaca söylemek gerekirse karaciğer ve böbrekte glukoneogenezin amacı kandaki glukoz seviyesini dengede tutup eritrositler ile beyin ve kas hücrelerindeki metabolik ihtiyacı karşılamaktır.
Şekil 1: Bu görselde farklı mikro çevresel koşullar altında kanser hücrelerinde glukoneogenez kavramları sunulmuştur. (A) Yüksek glikoz kaynağı altında, çoğu kanser hücresi biyosentez için glikoliz gerçekleştirir, laktat salınır. Birçok kanserde, bu aerobik glikoliz, FBP1'in aşağı regülasyonu ile kolaylaştırılır, çünkü FBP1, enzimatik ve enzimatik olmayan mekanizmalar yoluyla glikoliz ve glikolitik gen ekspresyonunu inhibe eder. Bazı tümörlerde, PCK1 veya PCK2, TCA döngü akışını düzenlemek için yüksek veya orta glikoz konsantrasyonları altında hareket eder. (B) Glikoz yoksunluğu altında, birçok kanser hücresi, PCK1 veya PCK2 ve bir dereceye kadar FBPase yoluyla kısaltılmış glukoneogenez formları sergiler, bu da glikoz eksikse laktat veya glutaminden biyosentetik yolların beslenmesine izin verir. Bu, katı kanserlerin düşmanca, glikozdan yoksun mikro ortamında kanser hücresinin hayatta kalmasını destekler. Ek olarak, PCK1/2, TCA çevrim akışı üzerinde düzenleyici bir işleve sahiptir. PCK1/2 ve/veya FBP1/2 ekspresyonu, bağlama bağlı bir şekilde meydana gelir ve farklı kanserler arasında oldukça heterojendir[5].
Kanser ve Glukoneogenez
Karbonhidrat metabolizması, hücresel kapasitasyonun ana yöntemidir. Kanser hücrelerinde karbonhidrat metabolizması yukarı regüle edilir, ardından glikolizde bir artış olur. Ek olarak, çoklu karbonhidrat metabolizması vardır. Bunlar anaerobik glikoliz, trikarboksilik asit (TCA) döngüsü, glukoneogenez ve pentoz fosfat yolu olarak sıralanabilir. Kanser hücreleri oksijen varlığında proliferasyonu teşvik etmek için yüksek oranda glikoliz yapar. Glukoneogenez glikolizin ters yolu ve üç anahtar enzim yoluyla kanserde aerobik glikolizi antagonize edebilir: PEPCK, FBPase ve G6Pase. Son zamanlarda yapılan araştırmalar göstermiştir ki metabolizmayı düzenlemeye ek olarak, bu enzimler ayrıca sinyalleşmede proliferasyon ve (CSC) tümör fenotipleri kanser kök hücresinin belirlenmesinde hayati bir rol oynar. Transkripsiyon, epigenetik, posttranslasyonel modifikasyon yoluyla . PEPCK, FBPase ve G6Pase’nin çok yönlü düzenlenmesi,ve enzimatik aktivitesi farklı kanserlerde gözlenmiştir[1]. p53'ün tümör baskılayıcı işlevi glukoneogenezin inhibisyonuna katkıda bulunabilir. Glukoneogenez, ters glikoliz yolu ile küçük karbonhidrat öncülerinden, glikoz üretir. Tümör hücresi büyümesi için bunun makul bir şekilde gerekli olduğunu tahmin edilebilir. Kanser hücrelerinde biyosentetik reaksiyonlar glikoliz ara ürünlerine son derece bağımlıdır. Aslında, PEPCK hücre metabolizmasında benzersiz bir konuma sahiptir, küçük karbon metabolitlerini ve trikarboksilik asit döngüsü metabolitlerini glikoliz ara ürünlerine dönüştürür. Yine de PEPCK kanserde düşünülmemiştir. Son zamanlarda, çalışmalar ilk kez gösterdi ki bildiğimiz kadarıyla, PEPCK düşük glukoz altında akciğer kanseri hücrelerinde laktatın fosfoenolpiruvata dönüşümü için aktive oldu. Ama, akciğer kanseri hücrelerinde ve tümör örneklerinde PCK2 (PEPCK-M), enzimin mitokondriyal izoformu bulundu. Bu enzim PCK1 değildi. Araştırma da çalışılan sitoplazmik izoform (PEPCK-C) yüksek seviyelerde ifade edildi. Ayrıca PCK2'nin 3D sferoidlerde ve düşük glikoz koşullarında kanser hücresi ölümünü sınırladığı gösterildi. Memede servikal ve kolon kanseri hücrelerinde benzer PCK2 bulguları elde edildi. Bu durumda PEPCK özellikle glikoz sınırlaması altında kanser hücrelerinde önemli rol oynuyor[2].p53, birçok genin ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür, böylece sayısız hücresel tepkiyi ortaya çıkarır, çoğu anti-tümörojenik etki ile sonuçlanır. Son zamanlarda p53 kavramı metabolizmanın düzenleyicisi olarak çeşitli metabolik yollar ile ortaya çıkmıştır. Bu metabolik yollar anti-tümörojenik bir çaba içinde p53 tarafından düzenlenir. Hesaplamalı analize ve gen ekspresyon verilerine göre, p53'ün hem insan hem de fare hepatositlerinde glikoz üretimini arttırdığını bulduk. TP53 ile indüklenen glikolizi indükleyen TP53’ün ifadesini indükleyen p53 ve apoptoz düzenleyici (TIGAR), bir glukoneogenez inhibitörü fruktoz-2,6-bifosfat seviyelerini düşürür[3]. Bu sınırlamaya ilişkin çalışmalara baktığımızda genetik tarafından düzenlenen fizyolojik fonksiyonların kaybı ve çevresel faktörler kademeli olarak yaşlanmayla ilişkili karmaşık bir süreçtir. Genetik olarak izlenebilirlik konusundaki son çalışmalar maya, solucanlar, sinekler ve fareler dahil olmak üzere model sistemler göstermektedir. Uzun ömürlülüğün tek gen mutasyonları ile modüle edilebileceği kalori kısıtlaması (CR) en etkili müdahaledir, çeşitli metazoanlarda ömrü uzattığı bilinmektedir. CR ayrıca diyabet ve kardiyovasküler bozukluklar ve kanser de dahil olmak üzere yaşa bağlı birçok hastalığın görülme sıklığını azalttığı ya da başlangıcı geciktirdiği görülmüştür[4].
Verilen biligilerin ışığında sadece kanserde değil bir çok metabolik hastalığın ortaya çıkmasında ve gelişmesinde glukoneogenezin rolü olduğu açıktır. Bu yolağın çözülmesi beslenme konusunda bilim dünyasına kapı aralamıştır. Ayrıca yolağın ve bağlı olduğu metabolik yolakların genetik kontrolünün şifresinin çözülmesi de gelecekteki gen terapisi çalışmalarına ışık tutarken ilgili hastalıkların tedavisinde gelecek sağlayacaktır. Yapılan araştırmaların beslenme kontrolü ile ilgili çalışmalarda glukoneogenezin temel olduğu hastalıklarla ilgili yeni argümanlar ortaya çıkaracağı anlaşılmaktadır.
Referanslar:
1. Zeng, X., Li, Z., Zhu, C., Xu, L., Sun, Y., & Han, S. (2021). Research progress of nanocarriers for gene therapy targeting abnormal glucose and lipid metabolism in tumors. In Drug Delivery. https://doi.org/10.1080/10717544.2021.1995081
2. Leithner, K., Hrzenjak, A., & Olschewski, H. (2014). Gluconeogenesis in cancer: Door wide open. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. https://doi.org/10.1073/pnas.1415680111
3. Goldstein, I., Yizhak, K., Madar, S., Goldfinger, N., Ruppin, E., & Rotter, V. (2013). p53 promotes the expression of gluconeogenesis-related genes and enhances hepatic glucose production. Cancer & Metabolism. https://doi.org/10.1186/2049-3002-1-9
4. Hachinohe, M., Yamane, M., Akazawa, D., Ohsawa, K., Ohno, M., Terashita, Y., & Masumoto, H. (2013). A Reduction in Age-Enhanced Gluconeogenesis Extends Lifespan. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054011
5. Grasmann, G., Smolle, E., Olschewski, H., & Leithner, K. (2019). Gluconeogenesis in cancer cells – Repurposing of a starvation-induced metabolic pathway? In Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2019.05.006