Kanserde Yeni Biyobelirteçler: Onkogen ve Tümör Baskılayacı MicroRNA’lar
Ceyda Sönmez - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Temel Bilimler Fakültesi, Gebze Teknik Üniversitesi
DNA veya deoksiribonükleik asit, hücrelerin düzgün çalışması, büyümesi, bölünmesi ve çoğalması için gerekli bilgileri içeren çok çeşitli genler içerir. Hücre bölünmesi, büyümesi ve hücredeki diğer süreçlerde yer alan spesifik tip proteinler, bu genlerin transkripsiyonu ile yapılır. Çoğu zaman, bu genler olması gerektiği gibi çalışır, ancak bazen işler ters gider. Bu durumlarda hücreler kontrolden çıkmaya başlayacak ve herhangi bir baskı olmadan sürekli bölünecektir. Bu kontrol edilemeyen büyüme, tümör hücrelerinin üretimine ve sonunda kansere yol açar. Kanserli tümör oluşumuna neden olan genlere onkogenler denir. Onkogenler, normalde hücre büyümesini yönlendiren proteinleri kodlama yeteneğini taşıyan genetik materyaldir. 1970'lerin ortalarında, Amerikalı mikrobiyologlar John Michael Bishop ve Harold Varmus, onkogenlerin aslında hücrelerin genomunda bulunan normal genler olan proto-onkogenlerin mutasyona uğramış versiyonu olduğunu göstermiştir.[1]
Proto-onkogenlerin ürünleri genellikle mitozu tetikler. Bir proto-onkogen, onu onkogene dönüştüren bir mutasyon meydana gelmedikçe kansere neden olamaz. Proto-onkogenler tarafından kodlanan proteinler, hücre büyümesinde önemli rol oynadıkları için, ürettikleri protein miktarı dahil olmak üzere herhangi bir değişiklik, hücresel düzenlemedeki rolünü engelleyebilir ve farklı kanser türlerine yol açabilir.
Onkogenlerin hücreler üzerindeki bu etkilerine karşı, hücreler tümör oluşumunu engellemek için proteinleri kodlayan tümör baskılayıcı genlere sahiptir. Tümör baskılayıcı genler, hücre döngüsünün düzenlenmesi üzerinde durdurucu etkiye sahip olan ve ayrıca apoptozu teşvik edebilen genlerdir.[2] Yani başka bir deyişle bu proteinler kontrolsüz hücre büyümesine ve kansere yol açabilecek hücre bölünmesindeki hataları durdurmaya yardımcı olmak için güvenlik kontrolleri görevi gören büyük durdurma öğeleri gibidir. Ayrıca bazı tümör baskılayıcı proteinler, hücre döngüsünün devamı için gerekli olan genlerin baskılayıcıları olarak işlev görür. Tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar, tıpkı proto-onkogenler gibi kanserli hücrelere neden olur.
Mikro Ribo Nükleik asitler (miRNA), 20-22 nükleotid uzunluğuna sahip, bir grup kodlamayan RNA parçalarıdır. Küçük ve okunmayan bölgeler olan miRNA’lar organizmalardaki tüm biyolojik yolaklarda önemli bir rol oynar. Haberci RNA’yı (mRNA) bloke edebilir veya stabilizesini etkileyebilir.
MiRNA biyogenezi karmaşık bir biyokimyasal süreçtir ve spesifik miRNA'ların etki ettiği kesin mekanizmalar büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır. Süreç pre-miRNA transkripsiyonu ile çekirdekte başlar. Diğer genler gibi, çoğu pre-miRNA da DNA'dan bağımsız birimler olarak kopyalanır.[3] Bununla birlikte, miRNA’ların %40'a kadarı, mRNA'lardan eklenmiş intronlardan (protein kodlamayan gen bölgeleri) türetilir. MiRNA'lar bağımsız transkripsiyonel birimlerden olgunlaştığında, bu olay iki enzim kompleksinin aktivitesini gerektirir. Pre-miRNA, Drosha ve DGCR8 enzimleri tarafından işlenir ve bu yapı, Exportin 5 proteini tarafından sitoplazmadan ihraç edilir. DICER tarafından gerçekleşen enzimatik işlemden sonra, çift sarmallı pre-miRNA'lar tek sarmallı olgun bir miRNA'ya evrilir. Olgun miRNA, genellikle 3’UTR'de bulunan mRNA transkriptlerini hedefleyerek mRNA bozulmasına veya baskılanmasına yol açar.[3]
Son yıllarda, araştırmacılar arasında miRNA’nın hücrelerin normal ve hastalık süreçlerindeki rolünü araştırmaya olan ilgi yoğun bir artış göstermiştir. Ayrıca miRNA'ların hücre çoğalmasını ve apoptoz süreçlerini düzenlediği ve tümör oluşumunda önemli bir adım olduğu hatta spesifik miRNA ifade (ekspresyon) seviyelerinin doğrudan insan kanserleriyle ilişkilisi ortaya çıkmıştır. Böylelikle miRNA’ların kanserdeki rolü ve hangi aşamalara etki ettiği yönündeki araştırmalar hızlanarak devam etmiştir. Araştırmalardan elde edilen veriler miRNA genlerinin%50'den fazlasının kanserle ilişkili genomik bölgelerde bulunduğunu göstermektedir. Aynı zamanda son çalışmalar bazı miRNA'ların, onkogenler veya tümör baskılayıcılar olarak işlev görebileceğini göstermektedir. Birkaç çalışma, spesifik kanserlerde miRNA ifade(ekspresyon) seviyelerinin yaygın bir bozuluma uğradığını göstermektedir. Örneğin Lenf kanserinde (Lenfoma) miRNA ifadesinin değişmesi, genetik ve epigenetik olaylara neden olmaktadır.[5]
MiRNA’ların kanser oluşumunda ve kanserli hücrelerdeki bazı düzenlemelerde rol aldığı ortaya çıktıktan sonra spesifik kanserler üzerinde çalışmalar başlamıştır. Lösemi hücreleri ile gerçekleştirilen bir araştırmada miRNA ailesine ait olan miR-203’ün aşırı ekspresyonunun lösemide onkogen olarak davranan BCRABL1 geninin aktivitesini azalttığı ve dolayısıyla lösemili hücre oluşumunu engellediği gösterilmiştir.[6] Açıkça görüldüğü gibi miR-203, tümör baskılayıcı olarak hareket etmiş ve aktivitesi BCR-ABL1 gen aktivitesini düzenlemiştir. MiRNA'lar onkogenleri düzenleyebilirken, bazı miRNA'lar da onkogenler tarafından düzenlenebilir. Bu miRNA'lar, büyüme yolaklarındaki proteinleri hedefler ve onların aktivitelerini değiştirerek kansere neden olabilir. MiR-130, bu miRNA'lardan biridir. Yine lösemi hücreleriyle yapılan bir çalışmada BCR-ABL1 geninin kanser oluşumunu miR-130 aracılığıyla tetiklediği ortaya çıkmıştır.[7] Lenf kanseri hücreleriyle yapılan bir başka çalışmada ise miR-155'in immün regülasyonu sağlayarak ve onkogenezi engelleyerek tümör baskılayıcı olarak davrandığı ortaya çıkarılmıştır.[8]
Bu özellikler, miRNA’ların moleküler bir araç olma potansiyeline sahip olduğunu ve kişiselleştirilmiş tıpta kullanılabileceğini kanıtlayarak bizi tedavideki gelişmelere bir adım daha yaklaştırıyor. Araştırmacılar, kanser tedavileri için önemli bir yaklaşım olarak miRNA'ları ve etki ettikleri moleküllerini test etmeye yönelik çalışmalara hızla devam etmektedir. Çeşitli kanserler ile miRNA ifadeleri ve hücrede etki ettiği mekanizmalar arasındaki ilişkiyi açıklamak çeşitli tedavilere olanak sağlaması açısından gelecek için oldukça önemli bir adımdır. Bilim insanları miRNA'ların şimdiden kanserde güçlü biyobelirteçler olduğunu ve kanser hastalarının bireysel tedavisinde odaklanılan tedavi edici bir hedef haline geldiğini doğrulamaktadır.
Referanslar
1. Muir, B., & Nunney, L.,NCBI ,The expression of tumour suppressors and proto-oncogenes in tissues susceptible to their hereditary cancers. British journal of cancer,. (2015)113(2), 345–353. https://doi.org/10.1038/bjc.2015.205
2. Abreu Velez, A. M., & Howard, M. S,NCBI,Tumor-suppressor Genes, Cell Cycle Regulatory Checkpoints, and the Skin,(2015).,North American journal of medical sciences, 7(5), 176–188. "https://doi.org/10.4103/1947-2714.157476" 4
3. DT Vereide, E Seto, Y-F Chiu, M Hayes, T Tagawa,NCBI,Overview of miRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions(2013),Pages:283–291. " https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6085463/"
4. Şekil 1:miRNA biyogenezi. Eylül 2020 tarihinde https://www.youtube.com/watch?v=cvAymw1xKKQ adresinden erişildi.
5. Ane Larrabeiti-EtxebarriaMaria Lopez-Santillan,Borja Santos-Zorrozua,NHL,Systematic Review of the Potential of MicroRNAs in Diffuse Large B Cell Lymphoma(2019),Pages: 1258–1264 https://www.nhl. org/content/.long
6. Bueno M.,Pe´rez de Castro I,Go´ mez M.,Santos J.,... Malumbres M.,NCBI,Genetic and Epigenetic Silencing of MicroRNA-203 Enhances ABL1 and BCR-ABL1 Oncogene Expression (2008)Pages: 271-286 “.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3145871/12079_2011”
7. Sukanya S., & McCallum L., Wanhua L..MicroRNAs 130a are regulated by BCR-ABL and downregulate expression of CCN3 in CML.(2011)J. Cell Commun. Signal. (2011) Pages:183–191. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3145871
8. Esmerina Tili,Jean-Jacques Michaille,Dorothee Wernicke,PNAS, Mutator activity induced by microRNA-155 (miR-155) links inflammation and cancer(2011),Pages:4908–4913" https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3064319/"