Kansere Neden Olan Virüsler: Onkovirüsler
Güncelleme tarihi: 9 Nis 2021
Elif Şenkuş - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Edebiyat Fakültesi, Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
Kanser, anormal hücre çoğalmasıyla birlikte vücudun diğer kısımlarına yayılma ihtimali olan bir hastalıktır. Kanseri tetikleyen faktörlerin içinde, sigaranın da içinde bulundurduğu çeşitli kimyasal kanserojenler ve X ışını, mor ötesi ışınlar gibi radyasyonlar yanında virüsler de bulunmaktadır. İnsanlarda oluşan kanserlerin %15 kadarı virüslere dayanmaktadır. Bu virüslerin bir örneği olan ve rahim ağzı kanserine neden olduğu bilinen İnsan Papilloma Virüsü (HPV) ile her yıl dünya çapında 500.000 civarında kadın mücadele etmektedir[1].
Tümör, anormal doku büyümesi olarak tanımlanır. Tümörler yayılım gösterme kabiliyetine göre iyi huylu ve kötü huylu tümörler olarak ikiye ayrılırlar. İyi huylu tümörler ameliyatla alınabilirler ve yayılım göstermezler. Kanser olarak tanımlanan kötü huylu tümörler ise vücudun diğer bölgelerine yayılabildiğinden dolayı ölümcül risk taşırlar. Tümör hücreleri çeşitli genetik mutasyonlar nedeniyle kontrol edilemeyen çoğalma özelliği kazanırlar. Onkogenler ve tümör baskılayıcı genler üzerindeki mutasyonlar hücreyi tümör hücresi haline dönüştürür. Tümör virüsleri ya da bir başka deyişle onkovirüsler üzerine yapılan araştırmalar ile onkogenler ve tümör baskılayıcı genler keşfedilmiştir. Onkogenler kansere neden olma potansiyeline sahip genler olarak tanımlanırlar. Onkogenler, tümör hücrelerinde mutasyona uğramış halde ya da aşırı ifade edilmiş olarak karşımıza çıkar. Onkogenlerin inaktif formu proto-onkogen olarak adlandırılır. Proto-onkogenlerin aşırı ifade edilmesi ya da oluşan mutasyonlar onkogene dönüşmesine sebep olur. Tümör baskılayıcı genler ise hücrenin kanserli hale dönüşmesini engelleyen genler olarak tanımlanır. Tümör baskılayıcı genler normal bir hücrede aktif olarak ifade edilirken bu genlerdeki mutasyon yüzünden hücre kontrol edilemeyen çoğalma özelliği kazanır[1].
Onkovirüsler/Tümör Virüsleri Nasıl Keşfedildi?
1908’de Ellerman ve Bang virüsün tavuklarda lösemiye neden olduğunu belirtmiştir[1]. Ellerman ve Bang hasta kuştan alınmış lösemik hücrelerin özütü ya da serumunun sağlıklı kuşa aktarılması ile kuşlarda lösemiye neden olacağını kanıtlamıştır. Fakat o zamanlar lösemi kanser olarak kabul edilmediğinden Ellan ve Bang’in çalışmaları dikkate alınmadı[1,2]. Francis Peyton Rous 1911 yılında hastalıklı tavuktan aldığı özütün transferiyle diğer tavukta kas hücresi tümörü olarak bilinen sarkoma tümörü oluşturmayı başardı. Kansere neden olan bulaşıcı faktörün virüs olduğunu tespit etti[1,2]. Rous Sarkoma Virüsü (RSV) olarak adlandırılan bu virüsün genomunda keşfedilen ilk onkogen olan Src onkogeni bulunur. Tavuklardaki sarkomaya neden olan RSV ve lösemiye neden olan Avian Leukosis Virüsü olarak adlandırılan ALV’nin her ikisinin de RNA virüsü olduğu saptanmıştır[1].
Hayvanlardaki onkovirüslerin keşfiyle bilim insanları insanlardaki onkovirüsleri araştırmaya başlamıştır. 1964 yılında Anthony Epstein, Bert Achong ve Yvonne Barr, Burkitt lenfoma hücrelerinden ilk insan tümör virüsünü elde etmiştir. Bu virüs, İnsan Herpes Virüsü tip 4 (HHV4) olarak adlandırılır. Yaygın adı ise Epstein-Barr (EBV) Virüsü olarak bilinir[1-3].
İnsanlarda kansere neden olan onkovirüsler hem DNA virüslerini hem de RNA virüslerini içerir. Retroviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Herpesviridae ve Papillomaviridae gibi virüs ailelerinde bulunurlar. İnsan tümör virüsleri Hepatit C virüsü (HCV), İnsan T-hücresi lenfotropik virüsü 1 (HTLV-1), Hepatit B Virüsü (HBV), İnsan Papilloma Virüsü (HPV), Epstein-Barr Virüsü (EBS), Kaposi Sarkomu İlişkili Herpesvirüsü (KSHV) ve Merkel Hücre Polyomavirüsüdür (MCPV)[2,3].
Doğrudan ve Dolaylı Yoldan Kanser Gelişimi
Virüsler kanser gelişimine katkıda doğrudan ve dolaylı olmak üzere iki mekanizmaya ayrılırlar. Direkt karsinojenez olarak adlandırılan doğrudan kanser gelişiminde virüsler viral onkogenlerini ve hücresel onkogenleri ifade ederek tümör gelişimine neden olurlar. Örneğin, Retrovirüsler kendi genomlarını konakçının genomuna entegre ederek kansere neden olurlar. Entegrasyon onkogenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin ifadesini etkiler[3]. Dolaylı yoldan karsinojenezde ise virüs, kronik enfeksiyon ve inflamasyonlarla konakçı hücrede kansere neden olan mutasyonlar oluşturur[5].
RNA tümör virüs çalışmaları onkogenlerin keşfini sağlamışken, DNA tümör virüsleriyle yapılan çalışmalar da p53 ve pRb gibi hücresel tümör baskılayıcı genlerin keşfedilmesine olanak sağlamıştır. Simian Virüs 40 (SV40) adıyla adlandırılan virüsle hamsterlar üzerinde çalışmalar yapılmıştır. İfade edilen SV40 tümör antijeni, p53 ve pRb tümör baskılayıcı proteinlere bağlanarak işlevini inaktive ettiği saptanmıştır[6]. Onkovirüslerin en yeni üyelerinden olan MCPV birçok tümör baskılayıcı proteinleri hedefleyen tümör (T) antijeni protein kompleksini kodlayarak tümör oluşumunu tetikler. T antijeni sadece tümör hücrelerinde ifade edilir ve kansere neden olur[5].
İnsanlardaki viral kanserler ortak ilkelere sahiptirler. Bunlardan biri virüsün tek bir etken olarak enfekte olmasının kanserin oluşması için yeterli bir sebep olmamasıdır. Kanserin tetiklenmesi için gerekli fakat yeterli değildirler. Bunun dışında enfeksiyonlar kalıcı olmakla birlikte enfekte olduktan sonra kanserin ortaya çıkışına kadarki süreç yıllar alabilir. Ayrıca bağışıklık sistemi virüsle mücadelede koruyucu bir rol alabildiği gibi zarar da verebilir. Örneğin bazı viral kanserlerde bağışıklık sisteminin baskılanmasıyla enfeksiyon artabilir[9].
Referanslar
Ryu, W-S. (2017). Tumor Viruses, Molecular Virology of Human Pathogenic Viruses (s. 335-349). Cambridge: Academic Press
McLaughlin-Drubin, M.E. ve Munger, K. (2008). Viruses associated with human cancer. Biochimica et Biophysica Acta, 1782, 127–150 doi: 10.1016/j.bbadis.2007.12.005
Kumar, M., Seema, K., Kumar Sharma, A., Prasad, A., Sinha, N., Bhuttoo, Z.A., Kumari, P. (2020). Oncogenic Viruses, Emerging and Reemerging Viral Pathogens. (s. 375-409). Cambridge: Academic Press
Ryu, W-S. (2017). Tumor Viruses, Molecular Virology of Human Pathogenic Viruses (s. 335-349). Cambridge: Academic Press
Moore, P.S. ve Chang, Y. (2010). Why do viruses cause cancer? Highlights of the first century of human tumour virology. Nature Reviews Cancer. 10(12):878-889. doi: 10.1038/nrc2961.
Lambert, P. (2009). Oncogenic Viruses, Encyclopedia of Microbiology (s. 421-429). Cambridge: Academic Press
Kumar, M., Seema, K., Kumar Sharma, A., Prasad, A., Sinha, N., Bhuttoo, Z.A., Kumari, P. (2020). Oncogenic Viruses, Emerging and Reemerging Viral Pathogens. (s. 375-409). Cambridge: Academic Press. Esinlenilmiştir
McLaughlin-Drubin, M.E. ve Munger, K. (2008). Viruses associated with human cancer. Biochimica et Biophysica Acta, 1782, 127–150 doi: 10.1016/j.bbadis.2007.12.005 Esinlenilmiştir.
Mesri, E.A., Feitelson, M.A., Munger, K. (2014). Human Viral Oncogenesis: A Cancer Hallmarks Analysis. Cell Host & Microbe, 15(3): 266–282. doi: 10.1016/j.chom.2014.02.011