Kanserin İlerlemesinde Tümör Mikroçevresinde Bulunan Tümörle - İlişkili Makrofajların Rolü
Şevval Özkaya - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen Bilimleri Enstitüsü, Necmettin Erbakan Üniversitesi
Makrofaj ismi Yunanca kökenli kelimeler olan, büyük anlamında “makros” ve yemek anlamında “phagein” kelimelerinin birleştirilmesiyle oluşturulmuştur. Makrofajlar patojenlerin ve ölü dokuların ortadan kaldırılmasında görev alırlar ve monositlerin farklı dokulara göç ederek farklılaşmaları sonucu oluşurlar. Monositler ise hematopoetik kök hücre monoblastlarından köken alarak önce promonositlere sonra da olgun monositlere farklılaşırlar [1]. Dolaşımdaki monositler, inflamatuar monositler ve devriye gezen monositlerden oluşur. Devriye gezen monositler, endotel çevresinde dolaşarak DAMP (tehlike ilişkili moleküler paternler)’ları tanırlar ve bu sinyali aldıklarında dokuya hızla göç ederek inflamatuar yanıtın oluşmasını sağlarlar. İnflamatuar monositler ise doku hasarının olduğu ya da inflamasyon olan bölgede etkili bir yanıt oluşmasını sağlarlar [2]. Dokuda yerleşik makrofajlar heterojen ve çok yönlü hücrelerdir ve bulundukları dokuya göre farklı isimler ile adlandırılırlar [1].
Tümör mikroçevresinde (TME) bulunan makrofajlar tümörle ilişkili makrofajlar (TAM,Tumor-Associated Macrophages) olarak adlandırılır ve çeşitli solid tümörlerde bulunmaktadır [3]. TAM’ lar, tümör büyümesi, invazyon ve metastaz da rol oynamaktadır [4]. Monositlerin tümörde birikmesine CCL2 (MCP-1, Monosit Kemoatraktan protein-1), CCL3 (MIP-1α, Makrofaj İnflamatuar Protein-1α), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3, Monosit Kemotaktik Protein-3) ve CCL8 (MCP-2, Monosit Kemotaktik Protein-2) olarak bilinen kemotaktik faktörler, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) sebep olabilir. Bu faktörler arasından CCL2 tümör progresyonunda en önemli faktördür [5].
Makrofajların aktivasyonu dokudaki mikroçevreye bağlı olarak iki şekilde gerçekleşmektedir [6]. Th1 (tip 1 yardımcı T hücresi) hücrelerinden salınan IFN-γ (interferon-gama) ve TNF-α (tümör nekrozis faktör- alfa) gibi proinflamatuar sitokinler M1 tip makrofaj aktivasyonun da rol oynarken Th2 hücrelerinden salınan IL-4 ve IL-10 (interlökin-4 ve -10) gibi antiinflamatuar sitokinler makrofaj aktivasyonunu inhibe ederler ve bu tip makrofajlar M2 tip makrofajlar olarak adlandırılmaktadır (Şekil 1). M1 tip makrofajlar “klasik aktive olmuş”, “anti-tümör” ya da “iyi” makrofajlar olarak da adlandırılabilirken; M2 tip makrofajlar “alternatif aktive olmuş” “pro-tümör” ya da “kötü” makrofajlar olarak da adlandırılmaktadır [7]. M1 fenotipi, Th1 sitokini olan IFN-γ gibi endojen inflamatuar uyaranların dışında LPS (lipopolisakkarit) veya diğer bakteri ürünleri gibi eksojen inflamatuar uyaranlara yanıt olarak da gelişebilir [8]. M1 tipte makrofajlar NO (nitrik oksit) ve ROS (reaktif oksijen türleri) üreterek intraselüler patojenlere karşı savaşır. M1 makrofajların yüzeyindeki TLR4, lipopolisakkaritler ile aktive olur ve IFN-γ, TLR (toll like receptor, toll benzeri reseptör)’nin upregülasyonuna sebep olur. Bu aktivasyon sürecinde IRF-3, IRF-5 (interferon regülatör faktör 3 ve 5) ve NF-κB gibi transkripsiyon faktörleri rol oynar. M1 tip makrofajlar aktive oldukları zaman IL-6, IL-12, IL-23 ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinler salgılarlar [1]. M1 makrofajları genellikle mikroorganizmaları ve tümör hücrelerini öldüren (anti-tümörojenik) ve yüksek miktarda proinflamatuar sitokin üreten güçlü efektör hücreler olarak tanımlanmaktadır [9].
M2 fenotipi, IL-4 ve IL-10 gibi anti inflamatuar sitokinlerin dışında vitamin D3, TGF-β, PGE2 (prostaglandin E2) ve glukokortikoidler aracılığıyla gelişebilir [1]. M2 tip makrofajlar mikroçevreden gelen uyarılara bağlı olarak M2 a, b, c ve d olmak üzere 4 alt sınıfa ayrılmaktadır. M2 makrofajlarının farklı alt tiplerinin farklı işlevleri vardır: M2a, Th1 yanıtını inhibe edebilir, Th2 yanıtını aktive edebilir, parazitleri inhibe eden ve öldüren bağışıklık tepkisini başlatabilir; M2b ve M2c, immünsüpresif etkiye sahiptir ve M2d ise tümörü destekleyen fonksiyonlarda bulunabilir [10].
Şekil 1: Makrofaj polarizasyon modeli [7].
M2 makrofajların tümör progresyonuna önemli katkıları bulunmaktadır. Bundan dolayı da M2 makrofajlar tümörle-ilişkili makrofajlar (TAM) ile ilişkilendirilmiştir. TAM’lar tümör proliferasyonunda, invazyonunda, metastazında, anjiyogenezinde ve immün baskılama da rol oynar (Şekil 2.) [11]. TAM infiltrasyonu tümör hücre çoğalması ile yakından ilişkilidir. TAM’lar, tümör hücrelerinin proliferasyonunu ve hayatta kalmasını (survival) stimüle eden epitelyal büyüme faktörü (EGF), platelet-kökenli büyüme faktörü (PDGF), TGF-β1 (transforming growth factor- β1) ve hepatosit büyüme faktörü (HGF) dahil olmak üzere birçok büyüme faktörü ve sitokini eksprese etmektedir [12].
Şekil 2: Tümörle-ilişkili makrofajların (TAM) fonksiyonları [7].
M2 makrofajları matriks metalloproteinazları (MMP-2/3/7/9), serine proteazları, katepsinleri (katepsin B ve S) salgılayarak endotel hücrelerinin matriks membranını yok etmektedir ve çeşitli kollajen ve ekstraselüler matriksin (ECM) diğer bileşenlerini ayrıştırmaktadır, böylece tümör hücrelerinin ve tümör stromal hücrelerin göçüne yardım etmektedir. Epitel-mezenkimal geçiş (EMT) tümör metastazının temelidir ve bu geçiş tümör hücrelerinin göç etme yeteneği kazanmalarını sağlamaktadır [7,12]. Hem hipoksi hem de inflamasyon tümör anjiogenezinin önemli bir faktörüdür. TAM’lar tümörün hipoksik alanlarında bulunur ve bu alan da HIF-1α aracılığıyla anjiyogenez ile ilişkili VEGF gibi birçok genin transkripsiyonu düzenlenir. TAM’lar platelet-kökenli büyüme faktörü (PDGF), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), timidin fosforilaz, matriks metalloproteinaz (MMP-2/9), TNF- α, IL-1β ve IL-8 (CXCL-18) gibi sitokinleri, enzimleri ve büyüme faktörlerini üreterek tümör anjiyogenezini desteklerler ve tümörün büyümesi için antitümöral kan damarı oluşumunu teşvik ederler [12,13].
Tümörlerde TAM’lar immün düzenleyici hücrelerden birisidir ve TME’de sitotoksik T lenfosit yanıtlarını inhibe etmektedir. TAM’lardan salınan IL-10, prostaglandin E2 ve indolamin 2,3 deoksijenaz Treg (regülatör T) hücrelerinin indüksiyonunda rol oynar. Ayrıca TAM’lardan salınan CCL-17, CCL-18 ve CCL-22, Treg hücreleri için kemotaktik faktörlerdir [13].
Referanslar
1. Karakaş, D. (2017). Pankreas Kanseri ve Tümör Mikroçevresinin Ökaryotik Elongasyon Faktörü 2 Kinaz (EF2K) Enzim İnhibisyonu Aracılığıyla Hedeflenmesi, Doktora Tezi, Uludağ Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü, Bursa, 1-120.
2. Gök Yavuz, B. (2018). Meme Kanserinde, Normal Fibroblastlar ve Kanserle İlişkili Fibroblastların Monosit Çağrılması, Makrofaj Polarizasyonu ve İnvazyona Etkisi, Doktora Tezi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 1-147.
3. Jaehong, K. ve Jong-Sup, B. (2016). Tumor-Associated Macrophages and Neutrophils in Tumor Microenvironment, Mediators of Inflammation, 1–11.
4. Pan, Y., Yu, Y., Wang, X. ve Zhang, T. (2020). Tumor-Associated Macrophages in Tumor Immunity, Frontiers in Immunology, 11, 3151.
5. Sica, A., Saccani, A. ve Mantovani, A. (2002). Tumor-associated macrophages: a molecular perspective, International Immunopharmacology, 2(8), 1045-1054.
6. Müftüoğlu, S. F. (2017). Meme Kanserinin Farklı Moleküler Alt Tiplerinin Kök Hücre İşaretçisi, Sitokin Reseptörü ve Tümörle İlişkili Makrofaj İşaretçisi Dağılımı Açısından Değerlendirilmesi, Doktora Tezi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ankara, 1-186.
7. Chen, Y., Song, Y., Du, W., Gong, L., Chang, H. ve Zou, Z. (2019). Tumor-associated macrophages: An accomplice in solid tumor progression, Journal of Biomedical Science, 26(78), 2-13.
8. Kovaleva, O. v., Samoilova, D. v., Shitova, M. S. ve Gratchev, A. (2016). Tumor Associated Macrophages in Kidney Cancer, Analytical Cellular Pathology, 1-7.
9. Mantovani, A., Schioppa, T., Porta, C., Allavena, P. ve Sica, A. (2006). Role of tumor-associated macrophages in tumor progression and invasion, Cancer and Metastasis Reviews, 25(3), 315-322.
10. Hu, W., Li, X., Zhang, C., Yang, Y., Jiang, J. ve Wu, C. (2016). Tumor-associated macrophages in cancers, Clinical and Translational Oncology, 18(3), 251-258.
11. Jaehong, K. ve Jong-Sup, B. (2016). Tumor-Associated Macrophages and Neutrophils in Tumor Microenvironment, Mediators of Inflammation, 1–11.
12. Pan, Y., Yu, Y., Wang, X. ve Zhang, T. (2020). Tumor-Associated Macrophages in Tumor Immunity, Frontiers in Immunology, 11, 3151.
13. Malekghasemi, S. (2019). Prostat Kanserinde TLR Agonistlerinin M1, M2 Makrofaj Polarizasyonunda Rolü, Yüksek Lisans Tezi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Ankara, 1-100.