Kanserin Sessiz Tedavisi


Kübra Sena BAŞ, MSc – Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Necmettin Erbakan Üniversitesi

Günümüzde klinikte görülen en ciddi hastalıklardan olan kanser, ölümcül ancak erken teşhiste tedavisi olan oldukça yaygın bir hastalıktır. En sık görülen kanserler akciğer, meme, kolon ve prostattır. Kanserin tedavisinde verilen kemoterapi ilaçları bölünmekte olan hücrelere öldürücü etki (sitotoksisite) yapar. Kemoterapi, sürekli olarak büyüyen ve bölünen hücrelerin olduğu sağlıklı vücut dokularını da etkilemektedir (saç,ciltteki hücreler gibi). Kanser hücrelerini öldürmek için kemoterapinin dışında vücuda daha az zarar verecek –sessizce kanseri ortadan kaldıracak- tedavi yöntemleri araştırılmaktadır.


Kanser, hücresel işlevleri kontrol eden genlerdeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan, hücrelerin kontrolsüz büyüme ve yayılmasına neden olan onkogenlerle, tümör baskılayıcı genlerin karşılıklı etkileşimi sonucunda oluşan genetik bir hastalıktır. Normalde vücut DNA hasarını tedavi edebilirken kanser hücrelerinde tamir gerçekleşmez. Proto-onkogenler normal hücre büyümesi ve farklılaşması için önemli olan bazı proteinlere ait kodlar içerirler. Eğer bir mutasyon sonucu proto-onkogenin yapısı değişirse oluşan hasar genin, dolayısı ile gen ürünün yapısının değişmesine neden olur. Çeşitli yollarla hücre bölünmesinin kontrolü ortadan kalkar ve kötü huylu tümörleşme (malignite) ortaya çıkar[1].


Karsinojenler , UV ışınları , sitotoksinler DNA’da hasara neden olabilir. Bu hasarlar ortadan kaldırılabilsin diye TP53 gen ürünü olan p53 transkripsiyon faktörü hücre döngüsünü düzenler. Tümör baskılayıcı protein olarak görev yapan p53 , hücre büyüme ve çoğalmasını kontrol altında tutar. DNA’ya doğrudan bağlanır ve eğer DNA tamir edilebilecek durumdaysa hasarı gidermek için diğer molekülleri aktifleştirir. DNA tamir edilemezse p53 proteini hücrenin bölünmesini engelleyerek apoptoza geçiş sinyali verir. Tüm kanserlerin %50’sinden fazlası TP53 geninin mutasyona uğraması sonucu işlevini yerine getirememesinden kaynaklanmaktadır. p53 mutasyonu, pankreas kanserinde %75 oranında görülür. Yeni nesil sekanslama çalışmaları TP53 mutasyonlarının meme karsinomlarında en sık görülen genetik değişiklik olduğunu ve % 30'una ulaştığını doğrulamıştır[2].


Hücrede protein kodlamayan (non-coding) bölgeler tüm genomun %98’ini oluşturur ve bu bölgelerin de %70’i intronlardan oluşur. Çift sarmallı ve uzunluğu 19-28 nükleotiti geçmeyen küçük kodlanmayan RNA’ların en önemli işlevi transkripsiyon sonrası gen susturmasıdır. RNA interferans terimi ise iki botonikçi Napoli ve Stuitje, 1980’li yıllarda genetik transformasyon çalışmalarını bitkilerde pimentasyondan sorumlu chalcone synthase (chs) geninin aşırı ifadelenmesini (over ekspresyon) yapmak istemeleri üzerine keşfedilmiştir. Bu over ekspresyon sonrasında petunya bitkisinde daha koyu mor bir renk görmeyi hedeflemişlerdir. Ancak chs genini Agrobacterium tumefaciens vektörü ile verilmesi sonucunda beyaz kırçıllı veya beyaz renk elde etmişlerdir[3].



İstenilenin aksine beyaz veya kırçıllı renk görmelerinin nedeni verilen mRNA'nın transkripsiyon sonrası RNA parçalanmasından kaynaklanmıştır ve daha sonra buna transkripsiyon sonrası gen baskılama (PTGS) denilmiştir.


Bu sistemden yola çıkarak eğer bir genin fazla ifadelenmesi sonucu oluşacak protein kanserleşmeye neden oluyorsa, transkripsiyon sonrası susturma ile bunun önüne geçilebilir. 1999 yılında keşfedilen siRNA’lar virüslerde bulunup memelilerde bulunmadığından memeliler için ekzojen kaynaklı kodlanmayan RNA’lardır. İn vitro olarak sentezlenen siRNA’lar kullanılarak hücre içindeki genlerin ekspresyonunun baskılanması sağlanır.


siRNA terapisi hedefe %100 uyumlu olarak tasarlandığından dolayı, hedefteki mRNA‘nın susturulması sağlanmış olur. Sonunda kanser hücresinin diğer dokulara yayılması (metastaz), çoğalması (proliferasyonu) engellenir.


Hücrede embriyonik dönemde veya ergin dönemde görev alan sinyal yolakları bulunur. Bunlardan sağ kalıma giden yolaklar (WNT/β katenin, Hedgehog sinyal yolağı, AKT sinyal yolağı) siRNA ile hedeflenirken, bağışıklık sistemi hücrelerin artmasına yönelik immünoterapiler de yapılmaktadır. Çünkü kontrolsüz hücre çoğalmasına genellikle büyüme faktörlerinin ve hücre döngüsünde bulunan moleküllerin devamlı artması neden olur. 2015’te yayınlanan bir makalede siRNA'lar ile epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) için hedef gen susturulmuş, ayrıca bir antikanser ilaç sisplatin ile sinerjistik bir etki ortaya çıkarmıştır.


Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser tipidir. Kadınlardaki kanserlerin tümünün %33’ünden ve kanserle ilişkili ölümlerin %20’inden sorumludur. Kansere bağlı ölümlerde ise akciğer kanserinin arkasından 2. sırada gelmektedir. Yıllar içerisinde meme kanseri görülme sıklığında artış olmakla birlikte erken tanı ve tedavi modalitelerindeki gelişmeler sayesinde mortalite oranlarında düşüş görülmektedir. Sağlık Bakanlığı’nın verileri incelendiğinde ise Türkiye’de meme kanseri insidansının kadınlar arasında %35 oranında olduğu görülmektedir[1]. Bu sebepten dolayı siRNA çalışmalarında meme kanseri çokça çalışılmaktadır. Meme kanseri hücre hattında yapılan bir çalışmada meme kanseri hücre büyümesini düzenlemede TP53'e bağımlı bir role sahip olabileceği düşünülmüş, meme kanserinde aşırı eksprese edilen Toll reseptörü 4 (TLR4) ekspresyonunu yıkmak için siRNA kullanmışlardır. TLR4 aktivasyonunun TP53 vahşi tip hücrelerin büyümesini inhibe ettiğini, ancak proliferasyonu düzenleyerek TP53 mutant meme kanseri hücrelerinin büyümesini desteklediği gösterilmiştir.


Sonuç olarak; “transkripsiyon sonrası gen sessizleştirmesi (Post trancriptional gene silencing=PTGS)” veya “RNA girişimi (RNA interference = RNAi)”, gen ekspresyonunun durdurulması için kuvvetli bir hayati alettir ve gen ekspresyonunun inhibisyonunda yeni bir yaklaşımdır. Bu konudaki çalışmaların bazı hastalıkların tedavisinde yeni ufuklar açması beklenmektedir. Antisens RNA çalışmalarının ilerleyebilmesi için ayrıca biyoenformatik gelişiminin hızlandırılması ve ilgili kodlanmayan RNA veritabanlarının oluşturulması da gereklidir. Kodlanmayan RNA’ların gelecekte, çeşitli kanserleri anlamak, teşhis etmek ve tedavi etmek için önemli ara bileşenler olabileceği düşünülmektedir.





Kaynakçalar

1. Prof Melek Öztürk, ‘Meme Kanserinin Geneti ¤ i ve Risk Faktörleri’, 2, 2006, 15–26.

2. Svasti Haricharan and Powel Brown, ‘TLR4 Has a TP53-Dependent Dual Role in Regulating Breast Cancer Cell Growth’, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112.25 (2015), E3216–25 https://doi.org/10.1073/pnas.1420811112.

3. Ramazan Gündoğdu and Venhar Çelik, ‘RNA İnterferans (RNAi)’, Erciyes Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 25 (2009), 34–47.

4. S Koçak and others, ‘MemeKanseri̇ndeRi̇skFaktörleri̇ Ri̇skiDeğerlendi̇ri̇lmesi̇ VePrevansi̇yon:İstanbul 2010 Konsensus Raporu’, The Journal of Breast Health, 7.2 (2011), 47–67.

331 görüntüleme1 yorum

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi