Karnitin Palmitoil Transferaz 2 Hastalığı (CPT2 Disease)


Seda İpek - Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi-Eczacı/Farmasötik Toksikoloji Anabilim Dalı Yüksek Lisans Öğrencisi



Nadir hastalıklar popülasyonun geneli ile kıyaslandığında daha az sayıda insanı etkileyen hastalıklardır. Bu hastalıkların çoğu, zamanla ilerleyici olmakla beraber bazıları kronik bazıları da ölümcül olabilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde bu tanım, 200,000’den daha az sayıda insanı etkileyen hastalıklar olarak geçmektedir. Avrupa’da bu durum 2000 kişiden birinin etkilenmesi halinde nadir hastalık olarak düşünülmektedir. Ancak nadir hastalıkların prevalansı tahmini bir değer olup zaman içerisinde değişebilmektedir. Ayrıca bir bölgede görülen nadir bir hastalık başka bir bölgede ya da ülkede yaygın olarak görülebilir. Genetik kökeni anemiye dayanan bir hastalık olan ‘talasemi’ hastalığı Kuzey Avrupa bölgesinde nadir olarak görülürken, Akdeniz bölgesinde ise yaygın olarak görülmektedir. Yine; ‘Periyodik hastalık’ olarak geçen hastalık Fransa’da nadir olarak görülürken, Ermenistan’da ise yaygın olarak görülmektedir. Bunun dışında varyantları nadir olarak görülen birçok yaygın hastalık da bulunmaktadır.


Dünyada binlerce çeşit nadir hastalık bulunmaktadır. Bugüne kadar altı ila yedi bin arasında nadir hastalık keşfedilmiştir ve yeni bulunanlar da literatürlerde düzenli olarak yer almaktadır. Literatürde tanımlanan nadir hastalıkların %80’i genetik geçişli olup nadir hastalığa sahip olan bireylerin yaklaşık olarak %50’sini çocuklar oluşturmaktadır.


Nadir hastalıkların %95’inin tedavisinin bulunmaması bu hastalığa sahip bireylerin belli bir yaşa gelemeden ölümüne neden olmaktadır. Özellikle bu hastalıklardan etkilenen çocukların %30’u 5 yaşına gelemeden hayatını kaybetmektedir.


Türkiye’deki verilere bakıldığında her 16 kişiden 1 inde nadir hastalık görülmektedir. Toplamda Türkiye’de 5 milyon; dünyada ise yaklaşık 350 milyon kişi nadir hastalığa sahiptir.


Hemen hemen tüm nadir hastalıklar genetik geçişlidir.(%80) Ancak her nadir hastalık genetik geçişli olmayabilir. Nadir görülen kanserler ve oto-immün kaynaklı olan nadir enfeksiyonel hastalıklar da mevcuttur. Nadir hastalıkların altında yatan neden/nedenler de hala bilinmemektedir.


Özellikle çocuk bireyleri etkileyen nadir hastalıklara örnek olarak proksimal spinal müsküler atrofi, nörofibromatoz, osteogenez imperfekta, kondrodisplazi veya Rett sendromu verilebilir. Nadir hastalıkların %50’sinden fazlası yetişkinlik döneminde görülmektedir. Bu dönemde görülen nadir hastalıklara örnek olarak da Huntington hastalığı, Crohn hastalığı, Charcot- Marie-Tooth hastalığı, amyotrofik lateral skleroz, Kaposi sendromu veya tiroid kanseri verilebilir.


Her nadir hastalığın kendine özgü bir özelliği olduğu için özel bakım ve tedavi yöntemlerine, ilaçlara, tıbbi sarf malzemelere, tıbbi cihazlara ve özel besinlere gereksinim duyulmaktadır. Bu durum da tedavi seçeneklerinin maliyetini arttırmaktadır. Bu hastalıklar hem ülkeleri hem de bu hastalığa sahip bireyleri ekonomik olarak zorlamaktadır. Nadir olarak görülen bir hastalık sadece bireyi etkilemekle kalmayıp, bireyin ailesini ve toplumu da etkileyecek çok ağır sonuçlar içerebilmektedir.


Geçmişte nadir hastalıklarla ilgili tanı, tetkik ve tedavi seçeneklerinin sınırlı olması nedeniyle bu hastalık grubu ‘yetim hastalıklar’ olarak adlandırılmaktaydı. Bu grup hastalıklar için kullanılan ilaçlara ise ‘yetim ilaçlar’ denilmekteydi. Ancak günümüzde farkındalığın artmasıyla kurulan uluslararası alanda faaliyet gösteren derneklerle, bu hastalıklarla ilgili tanı, tetkik ve tedaviler sağlık profesyonellerinin çalışmalarıyla birlikte hız kazanmıştır.


Tüm dünyada nadir hastalıklarla ilgili bilinçlenmeyi artırmak, farkındalık kazandırmak ve bu konu ile ilgilenmesi gereken otoritelerin dikkatini çekmek için her yıl Şubat ayının son günü ‘Nadir Hastalıklar Günü’ olarak kutlanmaktadır.


Nadir Bir Hastalık: CPT2 (Karnitin Palmitoil Transferaz 2 ) Hastalığı


Karnitin palmitoil transferaz (CPT) enzim eksikliği, yağ asidi oksidasyon (FAO) bozukluklarının en yaygın kalıtsal nedeni olup; Karnitin Palmitoil transferaz 2 (CPT2) eksikliği ise mitokondriyal uzun zincirli yağ asidi oksidasyonunun (LCFA) en sık görülen kalıtsal hastalığıdır. CPT2 hastalığı otozomal resesif ve kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Enzimatik bir defekt olan bu hastalıkta enerji kaynağı olarak kullanılan uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondri içerisine girişi engellenir. Memeli canlılarda CPT sistemi, mitokondriyal yağ asidi oksidasyonu gerektiren uzun süreli açlık veya yoğun egzersiz durumlarında, vücudun homeostazı için önemli bir araçtır. CPT sisteminin görevi uzun zincirli yağ asitlerinin transferini sitozolden mitokondriyel matrikse, mitokondriyal membranlar boyunca transferini kontrol etmektir. CPT kompleksi biri mitokondrinin iç membranında diğeri ise dış membranında olmak üzere iki enzim içermektedir. Mitokondrinin dış membranında yer alan CPT1 enzimi, iç membranında yer alan ise CPT2 enzimidir. Dış membranda yer alan CPT1 enzimi karnitin ve açil-CoA’dan açil karnitin formunu katalizler. İç membranda yer alan CPT2 enzimi ise açil karnitin ve CoA’dan açil-CoA formunun oluşumunu katalizler. CPT1 enziminin karaciğerde ve kaslarda olmak üzere iki tane izoformu bulunur. CPT2 ise her yerde bulunmaktadır.




İlk olarak 1973 yılında Di Mauro tarafından CPT2 eksikliğinin tanımı yapılmıştır. Yapılan bu tanımdan sonra bu hastalığın üç tane klinik fenotipinin olduğu bildirilmiştir. Bu klinik türler: ölümcül yenidoğan form, şiddetli infantil hepatokardiyomüsküler form ve miyopatik formdur. CPT2’nin ölümcül yenidoğan formu doğumdan hemen sonra ortaya çıkmaktadır. Bu enzim defekti ile doğan çocuklarda solunum yetmezliği, nöbetler, karaciğer yetmezliği, kardiyomiyopati (zayıflamış kalp kası), ve aritmi tablosu gelişir. Bazı bireylerde hipoglisemi ve keton cisimcikleri seviyesinde azalma görülebilir. Bu iki belirti bir arada görüldüğünde ise hipoketotik hipoglisemi adını alır. Yapılan birçok çalışmalarda incelenen vakalarda beyin ve böbrek yapılarında bozulmalar meydana geldiği bildirilmiştir. Ölümcül yenidoğan form ile dünyaya gelen bebekler birkaç gün ya da birkaç ay hayatta kalabilmektedir.


Şiddetli infantil hepatokardiyomüsküler form tablosunda karaciğer, kalp ve kaslar etkilenir. Belirtiler ve semptomlar genellikle bir yıl içerisinde kendisini göstermeye başlar. Görülen bu klinik tabloda tekrarlayan hipoketotik hipoglisemi, nöbetler, karaciğer büyümesi, kardiyomiyopati ve aritmi tablosu yer alır. Özellikle CPT2’nin bu formunun ilerlemesi ile ciddi kilo kayıpları ya da ciddi viral enfeksiyonların oluşması sonucunda, bu hastalığa sahip bireylerin durumu daha kötüye gitmektedir. Bu hastalık formuna sahip bireyler karaciğer yetmezliği, sinir sistemi hasarı, koma ve ani ölüm riski altındadır.


CPT2 enzim eksikliğinin en az şiddetli fakat en sık görülen klinik formu ise miyopatik formdur. Miyopatik form tablosunda tekrarlayan miyalji (kas ağrısı) ve rabdomiyoliz (iskelet kas dokusunda bozulma) görülür. Ortaya çıkan kas dokusunun hasarıyla myoglobin adlı protein salınır. Bu protein idrara karıştığında idrar renginin kırmızı ya da kahverengi renk almasına neden olur. Böbrek hasarına da neden olabilen bu proteinin salınması bazı vakalarda hayatı ciddi derecede tehdit eden böbrek yetmezliğine neden olmaktadır. Egzersiz, stres, fazla sıcak/soğuk maruziyeti, enfeksiyonlar ya da açlık durumları miyalji ve rabdomiyoliz tablosunun kötüleşmesine neden olur. Bazı vakalarda ise bu klinik formun belirti ve semptomları görülmemektedir.


Hastalığın tanısında; hızlı bir yöntem olan kütle spektrometresi, C16 seviyesindeki artışın izlenmesi, genetik testler, deri enzim testi kullanılarak yapılan taşıyıcılık testi, hamilelerde amniyosentez sıvısı alınarak yapılan testler, fibroblast ve/veya lenfositlerde enzim aktivitesi çalışması ve laboratuvar bulguları yer almaktadır.


Fontaine ve arkadaşlarının 2018 yılında yaptıkları bir çalışmada, CPT2 hastalığını teşhisi için kullanılan hassas radyoaktif izotop tabanlı tekniklere alternatif olarak kararlı bir izotop prosedürü kullanarak, tam kan üzerinde yağ asitlerinin β-oksidasyonunu belirlemede ex vivo fluksomik (metabolitlerin yolak analizi çalışması) yöntemi kullanılmıştır. Yapılan bu çalışma ile tam kan üzerinde uygulanan bu yöntemin CPT2 tanısı için planlanması kolay ve hızlı bir şekilde gerçekleşebilen aynı zamanda daha zorlu vakalarda tanının gecikmesini önleyici bir yöntem olduğu bildirilmiştir. Ayrıca bu yöntemin, bilinen ve yeni CPT2 varyantlarının patojenitesini değerlendirmek için de potansiyel olarak uygun olduğu yapılan çalışmada belirtilmiştir.


Khan ve Alhomida 2013 yılında yaptıkları çalışmada kalp hücrelerinde mitokondriyal disfonksiyona neden olan 23 akut miyokardial enfarktüs hastasının tek nükleotit polimorfizmini (SNP-Single nucleotide polymorphism) tanımlamak için CPT1B ve CPT2 genlerinin kodlama bölgelerini sıralamışlardır. Aynı zamanda tek nükelotit polimorfizminin karnitin homeostazını etkileyip etkilemediğini saptamak için hastaların kan karnitin seviyeleri tespit edilmiştir. Elde ettikleri bulgulara göre akut miyokardial enfarktüs geçiren hastalarda CPT1B geninde 4 yeni varyant (G320D, S427C, E531K, ve A627E) ve CPT2 geninde ise 2 yeni varyant (V368I ve M647V) saptanmıştır. Kontrol grubu ile kıyaslandığında bu hasta gruplarında total ve serbest karnitin seviyesinin yüksek olduğu bulunmuştur. V368I, CPT2 homozigot varyantının, akut miyokardial enfarktüs hastalarının kan karnitin seviyesinde oldukça düşük olduğu bildirilmiştir.


CPT2 enzim eksikliğine sahip bireylerin tedavisinde genellikle yaşam şartlarının yeniden düzenlenmesi yer alır. Yağ alımının kısıtlanması, karbonhidrat alımının artırılması, valproik asit, ibuprofen, diazepam etken maddelerini içeren ilaçların kullanılmaması, çok ağır egzersizlerin yapılmaması tedavi için izlenecek yöntemlerdir. Ayrıca orta zincirli yağ asidi olan triheptanoinin, yetişkin başlangıçlı CPT2 eksikliğinde etkili olduğu bildirilmiştir.






Kaynakçalar

1- https://en.wikipedia.org/wiki/Carnitine_palmitoyltransferase_II_deficiency#Treatment

2- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/carnitine-palmitoyltransferase-ii-

deficiency#statistics

3- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1253/

4- http://www.thd.org.tr/1/haberler/759/28-subat-dunya-nadir-hastaliklar-gunu

5- http://www.nadirhastaliklaragi.org.tr/

6- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutRareDiseases.php?lng=EN

7- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases

8- Thuillier, L., Rostane, H., Droin, V., Demaugre, F., Brivet, M., Kadhom, N., ... &

Bonnefont, J. P. (2003). Correlation between genotype, metabolic data, and clinical presentation in carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2) deficiency. Human mutation, 21(5), 493-501.

9- Khan, H. A., & Alhomida, A. S. (2013). Single nucleotide polymorphism in CPT1B and CPT2 genes and its association with blood carnitine levels in acute myocardial infarction patients. Gene, 523(1), 76-81.

10- Bonnefont, J. P., Demaugre, F., Prip-Buus, C., Saudubray, J. M., Brivet, M., Abadi, N., & Thuillier, L. (1999). Carnitine palmitoyltransferase deficiencies. Molecular genetics and metabolism, 68(4), 424-440.

11- Fontaine, M., Kim, I., Dessein, A. F., Mention-Mulliez, K., Dobbelaere, D., Douillard, C., ... & Boutron, A. (2018). Fluxomic assay-assisted diagnosis orientation in a cohort of 11 patients with myopathic form of CPT2 deficiency. Molecular genetics and metabolism, 123(4), 441-448.

371 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi