Keratokonus Etyolojisinde Yeni Bir Perspektif: Oküler Mikrobiyom Hipotezi
Op. Dr. Uğur Tunç- Sağlık Bakanlığı Eyüp Sultan Devlet hastanesi, Göz Hastalıkları
Kornea gözümüzün en ön kısmında bulunan saydam dokudur. Bu saydamlığın sağlanmasında yapısındaki kollajen yapının mükemmel dizilimi ve avasküler (damardan yoksun) olması en önemli iki faktördür. Bunun yanında kornea çok hassas bir optik dizayna sahiptir. Bu sayede dışarıdan gelen ışınlar düzgün bir şekilde kırılarak göz içindeki diğer kırıcı ortamlara doğru bir şekilde aktarılmış olur. Kornea yapısındaki patolojik değişiklikler görmeyi ileri derecede etkileyebilmektedir. Bu patolojik durumlardan biri keratokonus hastalığıdır.
Keratokonus hastalığında korneada tabakasında çeşitli patolojik süreçler ile direncin azalması söz konusudur. Bu nedenle kornea öne doğru bombeleşir ve optik olarak mükemmellikten uzaklaşır (Şekil 1). Klinikte; hastalar ilerleyici miyopi ve astigmatizma tablosu ile karşımıza çıkmaktadır. Hastalığın tanısında günümüzde ayrıntılı göz muayenesi yanında korneal topografi yöntemleri önemli rol oynamaktadır. Hastalığın neden ortaya çıktığı ile ilgili bugüne kadar yapılan birçok çalışma olmasında rağmen tam olarak açıklanabilmiş değildir. Bunun yanında hastalık 18-35 yaş grubunu etkilemesi nedeniyle de bir halk sağlığı problemidir ve hastalığın etyolojisinin ortaya koyulması bu noktada önem arz etmektedir.
Şekil 1: Kornea merkezinde incelme ve öne doğru bombeleşme izlenmektedir.
Hastalık genellikle sporadik olarak ortaya çıkmak ile birlikte; hastaların %6-10’ sında aile öyküsü pozitiftir [1]. Hastalığın genetik geçişi değişken penetrans gösteren otozomal dominant (OD) olarak tanımlanmaktadır [2]. Birçok genetik mutasyon saptanmasında rağmen (VSX1, SOD 1, COL4A3, COL4A4, HGF, RAB3GAP1 ve LOX); bu mutasyonlar tek başına hastalıktan sorumlu değildir. Çevresel etmenler hastalığın ortaya çıkmasında rol oynamaktadır. Ultraviyole-B (UV-B) maruziyeti [3], göz kaşıma [4], kontakt lens kullanımı [5] ve oküler alerji [6] gibi faktörler hastalığın ortaya çıkmasında rol oynadığı kanıtlanmış durumlardır.*
Daha önce keratokonus inflamatuar olmayan bir hastalık olarak tanımlansa da; son zamanlarda yapılan çalışmalar inflamasyonun hastalığın ortaya çıkışında önemli bir rolü olduğunu göstermektedir [3,7,8]. Özellikle Toll-benzeri reseptörlerin (TLRs) hastalığın ortaya çıkmasındaki rolünün araştırıldığı çalışmalardan ilginç sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmalara göre keratokonus kornea hücrelerinde ve kandaki nötrofil makrofajlarında TLRs aktivitesi normal popülasyona göre oldukça yüksek aktivitede saptanmıştır [9,10]. TLRs doğal immün sistemin reseptörleri olup kanda nötrofil makrofajlarda ve mukozal yüzeylerin epitelinde eksprese olurlar. Gözdeki kornea ve konjonktiva epiteli TLRs’ lerin eksprese olduğu bölgelerdir [11]. TLR-2 ve 4 reseptörleri keratokonusta sorumlu patolojik sürecin başlamasından sorumlu tutulmaktadır. Bu reseptörler oküler yüzey epiteli hücre membranına eksprese olur ve mediyatörleri normalde insan hücresinde bulunmayan fakat bakterilerin hücrelerinde bulunan peptidoglikan (PGN), lipopolisakkarit (LPS) gibi bakteri hücre duvar yıkım ürünleridir. Bu kapsamda; hastalığın ortaya çıkmasında mikrobiyal bir faktörün olup olmadığı önemli bir soru haline gelmiştir.
Vücudumuzda bulunan mikroorganizmaların tümü mikrobiyota; bunların genomuna ise mikrobiyom olarak adlandırılmaktadır. Özellikle biyoinfromatik bilim dalındaki ilerlemeler insan mikrobiyomunun daha doğru olarak ortaya konulmasını sağlamaktadır. Her vücut mukozal yüzeyin kendine has bir mikrobiyomu vardır (bağırsak, solunum yolu, ürogenital sistem vb.) ve bu mikrobiyomun bozulması (disbiyoz) çeşitli inflamatuara ve ottoimmün hastalıkların ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. İnsanda mikrobiyomun en iyi tanımlandığı bölge bağırsaklardır. Daha önce yapılan çalışmalar bağırsak disbiyozu ile inflamatuar bağırsak hastalığı, romatoid artrit, multiple skleroz ve tip 1 diyabet arasında ilişki olduğu gösterilmiştir [12-15]. Göz yüzeyi vücudun diğer mukozal yüzeylerine göre daha az mikrobiyal yüke sahip olmasına rağmen; yapılan çalışmalar gözün kendine özgü ve hassas bir mikrobiyoma sahip olduğunu desteklemektedir [16,17]. Normal şartlarda göz yüzeyinde var olan mikroorganizmalara karşı herhangi bir reaksiyon olmaz iken; disbiyoz durumunda inflamatuar bir cevap ortaya çıkabilmektedir. Ayrıca keratokonus etyolojisinde de rol aldığı bilinen oküler alerji, kontakt lens kullanımı gibi durumlarda oküler mikrobiyomun değişimi gösterilmiştir [16,17].**
Keratokonus-oküler mikrobiyom hipotezi şu şekilde tanımlanabilmektedir. Yoğun göz kaşıma, kontakt lens kullanımı, oküler alerji ve UV-B maruziyeti oküler yüzey mikrobiyomun ve oküler mikrobiyom ile oküler yüzey epiteli arasındaki uyumu bozarak; uygunsuz bir TLRs aktivitesine neden olarak inflamatuar süreci başlatabilir.. Kolaylaştırıcı genetik faktörler ile birlikte bu durum kronik bir hale gelerek keratokonustaki kornea yapısının bozulmasına neden olabilir (Şekil e2) [18].***
Şekil 2: Keratokonus-mikrobiyom hipotezinin şematik gösterimi.
İleride yapılacak çalışmalar keratokonustaki inflamatuar süreçten oküler mikrobiyomun sorumlu olup olmadığı ortaya çıkaracaktır. Ayrıca bu durum ileride keratokonusta tanı ve tedavi seçeneklerinde yeni bir dönemi başlatacağı öngörülmektedir.
*Keratokonus hastalığı ile ilgili ayrıntılı bilgi için 22/08/2020 tarihli “ Keratokonus Hastalığı ve Patofizyolojisi ″ adlı blog yazımı inceleyebilirsiniz.
**Oküler mikrobiyota ile ilgili ayrıntılı bilgi için 19/10/20 tarihli “ İnflamatuar Göz Hastalıklarında Yeni Perspektif: Oküler Mikrobiyota ” adlı blog yazımı inceleyebilirsiniz.
*** Keratokonus-mikrobiyom hipotezini daha ayrıntılı incelemesini “ Expert Review of Ophthalmology ” adlı dergide yayınlanan “ Potential role of ocular surface microbiota in keratoconus etiopathogenesis ” adlı yazımızda görebilirsiniz.
Referanslar
Krachmer JH, Feder RS, Belin MW. Keratoconus and related noninflammatory corneal thinning disorders. Surv Ophthalmol. 1984;28 (4):293–322.
Michael A, Hauser JW. The genetics of keratoconus: a review. Reprod Syst Sex Disord. 2012;Suppl 6:001.
Kenney MC, Brown DJ. The cascade hypothesis of keratoconus. Cont Lens Anterior Eye. 2003;26(3):139–146.
McMonnies CW. Mechanisms of rubbing-related corneal trauma in keratoconus. Cornea. 2009;28(6):607–615.
Romero-Jiménez M, Santodomingo-Rubido J, Wolffsohn JS. Keratoconus: a review. Cont Lens Anterior Eye. 2010 Aug;33 (4):157–166. quiz 205.
Nemet AY, Vinker S, Bahar I, et al. The association of keratoconus with immune disorders. Cornea. 2010;29(11):1261–1264.
Sorkhabi R, Ghorbanihaghjo A, Taheri N, et al. Tear film inflamma- tory mediators in patients with keratoconus. Int Ophthalmol. 2015;35(4):467–472.
Saghizadeh M, Chwa M, Aoki A, et al. Altered expression of growth factors and cytokines in keratoconus, bullous keratopathy and diabetic human corneas. Exp Eye Res. 2001;73(2):179–189.
Sobrino T, Regueir U, Malfeito M, et al. Higher expression of toll-like receptors 2 and 4 in blood cells of keratoconus patiens. Sci Rep. 2017;7(1):12975.
Malfeito M, Regueiro U, Pérez-mato M, et al. Innate immunity biomarkers for early detection of keratoconus innate immunity biomarkers for early detection of keratoconus. Ocul Immunol Inflamm. 2018;00:1–7.
Ueta M, Kinoshita S. Innate immunity of the ocular surface. Brain Res Bull. 2010;81(23):219–228.
Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflam- matory bowel disease. Nature. 2011;474(7351):307–317.
Scher JU, Abramson SB. The microbiome and rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(10):569–578.
Sanz Y, Olivares M, Moya-Pérez Á, et al. Understanding the role of gut microbiome in metabolic disease risk. Pediatr Res. 2015;77(1– 2):236–244.
Jangi S, Gandhi R, Cox LM, et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat Commun. 2016;7(1):12015.
Dong Q, Brulc JM, Iovieno A, et al. Diversity of bacteria at healthy human conjunctiva. Investig Ophthalmol Vis Sci. 2011;52 (8):5408–5413.
Borroni D, Romano V, Kaye SB, et al. Metagenomics in ophthalmol- ogy: Current findings and future prospectives. BMJ Open Ophthalmol. 2019;4(1):e000248.
Uğur Tunç, Yusuf Yıldırım, Ali Rıza Cenk Çelebi & Burçin Kepez Yıldız (2021) Potential role of ocular surface microbiota in keratoconus etiopathogenesis, Expert Review of Ophthalmology, DOI: 10.1080/17469899.2021.1942844