COVID-19 Tedavisinde Hidroksiklorokin Kullanımı


Gene-Us Biotechnology

Klorokin (Chloroquine), 1934 yılından beri bilinen bir 4-aminokinolindir. Anti sıtma ilacı olarak bilinse bağışıklık sistemi düzenleyici özellikleri de bulunur. Maalesef son zamanlarda anti sıtma ve hastalık öncesi korunma (profilaksi) için kullanılma durumu, Plasmodium falciparum’un klorokine karşı dirençli olmasıyla zamanla azalmaya başlamıştır. Klorokin ve hidroksi türevi olan hidroksiklorokin (hydroxychloroquine) hastalıkları hafif ve yavaş seyretmeye yarayan düşük yan etkili ilaçlar olma özelliği göstermektedirler.


Biyokimyasal olarak incelediğimizde klorokin ve hidroksiklorokin, asidik vezikülleri etkileyip bazı enzimlerin aktivitesini bozan zayıf bazlardır. Hücre dışında incelendiğinde hidroksiklorokin ve klorokin genellikle protonlu (protonated) pozitif yüklü oldukları için hücre zarından geçemezler. Protonlu olmayanlar hücre içine geçebilirler ancak hücre içine girdikten sonra Henderson-Hasselbach yasasına göre pH dengesince protonlanırlar. Bu yüzden de klorokinin ve hidroksiklorokinin genellikle endozom (endosome), golgi ve lizozom gibi pH’ı düşük asidik organellerde yoğunlaştığını görürüz. Hücre dışına genelde ekzositozla ya da multi-drug resistance protein MRP-1, ATP’ye bağlanan kaset ailesinden hücre yüzey ilaç taşıma proteini ile çıkarılır. [1]


Klorokinin viral replikasyonda (Şekil 1’de viral replikasyon vardır) endositik yolağı pH’ı yükselterek inhibe ettiği bilinse de moleküler mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Ancak yapılan son çalışmalarda SARS CoV-2 için yüzey bağlanma proteinleri olan glikoproteinlere ve gangliositlere bağlı siyalik aside bağlanan klorokin ve hidroksiklorokinin aynı şekilde gangliositlere de yüksek bağlanma enerjileriyle bağlandıkları görülmüştür. SARS- CoV-2 için klorokinin etkilerinden bahsetmek gerekirse virüs yüzey bağlanma proteini anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 ACE2’nin glikozilasyonuna müdahale ettiği gözlemlenmiştir. Bu durum virüsün yüzeye bağlanmasını etkileyebilir. [2]


Klorokin ve hidroksiklorokin, COVID-19 pandemisinden önce de Zika ve Ebola gibi insan ve kuşlara ait influenza virüsü (H5N1) gibi hayvan virüsleri tedavileri için denenmiş antiviral ilaçlardır. Bazı laboratuvar yapılan çalışmalarında Epstein barr virüsü ile enfekte olmuş hücrelerde klorokinin viral replikasyonu artırdığı görülmüştür. Ancak başka bir çalışmada Zika virüsü ile enfekte olmuş farelerde klorokinin yavru döle viral geçişi engellediği gözlemlenmiştir. Bu durumda her virüs için terapötik etkisi olduğunu söylemek doğru olmaz. [3]

Şekil 1: Virüslerin viral replikasyon aşamaları sırayla; virüs partikülünün hücre içine endositozla girmesi, endositoz olmuş virüsün taşınması ve kaplanmamış hale gelmesi, zarf glikoproteinin golgide post-translasyon süreci, zarf bileşenlerinin taşınması, düzenlenme ve gelişme, yeni virüs partikülünün taşınması ve ekzositozla hücre dışına salınımı [1]


Klorokin ve hidroksiklorokinin bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerini incelediğimizde bu ilaçların lenfosit ve makrofajlarda birikmesi antinflamatuar özelliklere sahiptir ve kemik iltihabı, kelebek hastalığı (lupus eritematozus), sarkoidoz ve son zamanlarda alveol makrofajları tarafından tümör doku ölümü (nekrozis) faktör α TNFα’nın aşırı üretimi gibi klinik problemlerde kullanılır. Klorokin ve hidroksiklorokin monosit-makrofaj tarafından TFNα üretimi inhibisyonunu başlatır. [1]


Her ne kadar klorokin için düşük yan etkili olduğu söylense de terapötik ve toksik dozları arasındaki oran çok azdır ve klorokin zehirlenmesine bağlı kardiyovasküler rahatsızlıklar hayati tehlike bulundurabilir. [4] Yapılan çalışmalar, hidroksiklorokinin klorokine göre suda daha çok çözündüğünü ve daha az toksik olduğunu göstermiştir. Yan etkileri olarak hidroksiklorokinin sindirim sistemi problemlerine yol açtığını ve uzun süreli klorokin/hidroksiklorokin kullanımında ve beraberinde aşırı dozda retinal toksisiteye neden olduğunu görmekteyiz. Klorokinin porfiri hastalarına kullanımından kesinlikle kaçınılmalıdır. Aynı zamanda her ilaç gibi karaciğerde boşaltıma (eksresyon) uğradıklarından karaciğer rahatsızlıkları ve böbrek ilgili (renal) rahatsızlıklar da görülebilir. [5]






Kaynakçalar

1) Dr. Adrea Savarino, John R. Boelaert, Antonio Cassone, Giancario Majori, Roberto Cauda ( 2003). Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases, The Lancet Vol3, doi:10.1016/S1473-3099(03)00806-5

2) Jacques Fantini, Coralie Di Scala, Henri Chahinian, Nouara Yahi. (2020) Structural and molecular modelling studies reveal a new mechanism of action of chloroquine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 infection, Elsevier 105960, doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105960

3) Robin E. Ferner, Jeffrey K. Aronson. (2020). Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19, BMJ,360, doi:10.1136/bmj.m1432

4) Frank Touret, Xavier de Lamballerie. (2020) Of chloroquine and COVID-19, Elsevier 104762, doi:10.1016/j.antiviral.2020.104762

5) Kerstin Frie, Kome Gbinigie. (2020). Chloroquine and Hydroxychloroquine: Current evidince for their effectiveness in treating COVID-19, CEBM Lay Summary from Mandy Payne

135 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi