Kodlanmayan RNA'lar


Cem Hazır - Tıbbi Biyoloji A.B.D., Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Yüksek Lisans


Yaşadığımız yüzyılda teknolojinin hızla ilerlemesi insan genomun büyük bir kısmının RNA'ya çevrildiğini, fakat transkribe olan RNA'ların yalnızca %1-2'lik kısmının kodlanarak proteine dönüştüğünü açığa çıkardı. Yakın geçmişte DNA molekülünün büyük bir kısmı "evrimsel çöp" olarak adlandırılmaktaydı, fakat 21. yüzyılın başlarında insan ve fare genomunun ilk kez dizilenmesi ve analizinin yapılması "çöp" olduğu düşünülen DNA bölgelerinin %98'inin transkribe olabildiğini ortaya çıkardı.[1,2] DNA'dan transkribe olan fakat proteine dönüşme potansiyeli bulundurmayan RNA molekülleri kodlanmayan (non-coding) RNA'lar olarak adlandırıldı [3]. Kodlanmayan RNA'lar temelde iki sınıfa ayrılmaktadır: 200 nükleotit uzunluğundan daha kısa olan kodlanmayan RNA'lar küçük ya da kısa kodlanmayan RNA'lar (small or short ncRNAs) olarak bilinirken, 200 nükleotit uzunluğundan fazla olan kodlanmayan RNA'lar uzun kodlanmayan RNA'lar (lncRNAs) olarak adlandırılmaktadır.[4] RNA molekülünün yalnızca protein sentezinde görev yapmadığı, RNA molekülünün üç boyutlu yapılar oluşturabilmesi ve DNA, protein ve diğer RNA molekülleri ile etkileşime girebilme yeteneği göz önüne alındığında kodlanmayan RNA'ların neredeyse proteinler kadar çok yönlü olduğu ve birçok düzenleyici mekanizmada görev yaptığı varsayılmaktadır.[5]

1) MikroRNAlar


Endojen olarak ifade edilen ve yaklaşık 20 nükleotit uzunluğunda olan mikroRNA'lar (miRNAs) kısa kodlanmayan RNA'lar arasında en iyi bilinen sınıftır ve günümüzde oldukça kapsamlı bir şekilde çalışılmaktadır.[6] İlk olarak C.elegans'ta tanımlanmasının ardından sineklerde, bitkilerde ve memelilerde de çok sayıda mikroRNA tanımlanmıştır.[7] MikroRNA'lar biyogenez sırasında işlevsel hallerine dönüşmeden önce transkripsiyon, nükleer olgunlaşma, çekirdek dışına aktarım ve sitoplazmik kırpılmayı içeren çok basamaklı bir süreçten geçmektedir. mikroRNA'ları kodlayan bölgeler öncelikle öncül mikroRNA'lara transkribe edilir (piri-miRNA), ardından çekirdek içerisinde Drosha adı verilen enzim tarafından pre-miRNA adı verilen yapıya işlenir ve pre-miRNA yapısı exportin-5 (EXP-5) yardımıyla sitoplazmaya taşınır. Sitoplazma içerisinde Dicer enzimi ile işlenerek olgun mikroRNA dupleksi haline getirilir.[8] Fakat, bilinen tüm mikroRNA'lar bu klasik yolak ile (canonical) üretilmemektedir. Klasik olmayan yolakta mikroRNA'lar mirtron adı verilen kısa hairpin yapıdaki intronlar tarafından da oluşturulabilmektedir.[9] Gelişim, farklılaşma, apoptoz, büyüme ve metabolizma gibi birçok önemli hücresel fonksiyonun mikroRNA'lar tarafından düzenlendiği bilinmektedir. mikroRNA'ların hücre içerisindeki azalışı ya da kontrolsüz şekilde artışı birçok hastalıkla ilişkilendirilebilmiştir.[10] Son yıllarda yapılan keşifler mikroRNA'ların yakın gelecekte birçok hastalığın tanı ve tedavisinde büyük rol oynayacağını gözler önüne sermektedir.[11]


Şekil 1. mikroRNA'ların biyogenezi.[12]

2) Uzun kodlanmayan RNA'lar


Uzun kodlanmayan RNA'lar genellikle 200 nükleotitden daha uzun olan ve proteine dönüşme yeteneği olmayan transkriptleri ifade etmektedir. Uzunluk eşiği, uzun kodlanmayan RNA'ları mikroRNA'lar ve siRNA'lardan ayıran basit ama etkili bir biyofiziksel sınırlamadır. Farklı boyutlarda bulunabilen uzun kodlanmayan RNA'ların bazıları 90 kilobazı aşan olağanüstü uzunluklara ulaşabilmektedir.[13] Uzun kodlanmayan RNA'ları kodlayan promotör bölgeleri, histon modifikasyonları ve gen ifadesinin artıracak ya da azaltymaya yarayacak transkripsiyon faktörleri tarafından işaretlenir, bağlanır ve düzenlenirler.[14] Post-transkripsiyonel işlenme, (Cap ve poly-A tail eklenmesi) protein kodlayan mRNA'lar ve uzun kodlanmayan RNA'lar tarafından paylaşılan bir özelliktir. Sitoplazmada yer alan uzun kodlanmayan RNA'lar sitoplazmik proteinler ve diğer transkriptleri kendilerine çekerek kısmi olarak sünger görevi görür ve mRNA'nın yıkılması ya da translasyon gibi farklı mekanizmalarda görev alır. Uzun kodlanmayan RNA'ların işlevini belirleyen özellik, sahip oldukları birincil diziden (primary sequence) ziyade oluşturdukları yapıdır.[15] Uzun kodlanmayan RNA'ların sahip oldukları işlevler, mikroRNA'ların işlevlerinden daha karmaşık ve farklıdır. Yapılan çalışmalarda uzun kodlanmayan RNA'ların hücre farklılaşması, organogenez, dozaj telafisinde ya da nöronal gelişmede rol oynadığı bilinmektedir.[16,17] TUNA isimli uzun kodlanmayan RNA'nın ifadesinin azaltılması ile (knockdown), lokomotor fonksiyonun bozulduğu ve bu uzun kodlanmayan RNA'nın ifadesinin Huntington hastalığının ciddiyeti ile ciddi oranda ilişkisi olduğu gösterilmiştir.[18]

Şekil 2. Kodlanmayan uzun RNA'ların biyogenezi.[19]

İnsan hastalıklarındaki kodlanmayan RNA kusurlarının tanımlanması, terapötik alandaki umut vadedici beklentileri artırmaktadır. Gelecekte kodlanmayan RNA'lar ile ilişkili farklı tedavi yaklaşımlarının bulunacağı ve bu yaklaşımların ortaya çıkarılan yeni bilgiler ışığında geliştirilecek tedavilere yön vereceği oldukça açıktır.



Referanslar

1. Consortium IHGS. (2001). Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 409:860–921.

2. Consortium MGS. (2002). Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome. Nature. 420:520–62.

3. Zhang, P., Wu, W., Chen, Q., & Chen, M. (2019). Non-Coding RNAs and their Integrated Networks. Journal of integrative bioinformatics, 16(3), 20190027. https://doi.org/10.1515/jib-2019-0027

4.Parsons C, Tayoun AM, Benado BD, Ragusa G, Dorvil RF, Rourke EA,...,,Adams BD. (2018) The role of long noncoding RNAs in cancer metastasis. J Cancer Metastasis Treat. 4:19. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2018.11

5. Adams BD, Parsons C, Walker L, Zhang WC, Slack FJ. (2017). Targeting noncoding RNAs in disease. J Clin Invest. 127(3): 761- 771

6. Beermann, J, Piccoli, M. T, Viereck, J, & Thum, T. (2016). Non-coding RNAs in Development and Disease: Background, Mechanisms, and Therapeutic Approaches. Physiological reviews, 96(4), 1297–1325.

7. Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kuroda MI, Maller B,..., Ruvkun G. (2000). Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 408: 86–89.

8. O'Brien, A., Zhou, T., Tan, C., Alpini, G., & Glaser, S. (2019). Role of Non-Coding RNAs in the Progression of Liver Cancer: Evidence from Experimental Models. Cancers, 11(11), 1652. https://doi.org/10.3390/cancers11111652

9. Beermann J, Piccoli M. T, Viereck J, Thum T. (2016). Non-coding RNAs in Development and Disease: Background, Mechanisms, and Therapeutic Approaches. Physiol Rev. 96:1297-1325

10. Rupaimoole, R., Slack, F. (2017). MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov. 16, 203–222.

11. Ardekani, A. M., & Naeini, M. M. (2010). The Role of MicroRNAs in Human Diseases. Avicenna journal of medical biotechnology. 2(4), 161–179.

12. O'Brien, A., Zhou, T., Tan, C., Alpini, G., & Glaser, S. (2019). Role of Non-Coding RNAs in the Progression of Liver Cancer: Evidence from Experimental Models. Cancers, 11(11), 1652. https://doi.org/10.3390/cancers11111652

13. Korostowski L, Raval A, Breuer G, Engel N. (2011). Enhancer-driven chromatin interactions during development promote escape from silencing by a long non-coding RNA. Epigenetics Chromatin. 4: 21– 8935-4-21.

14. Guttman M, Rinn J L. (2012). Modular regulatory principles of large non-coding RNAs. Nature. 482: 339 –346.

15. Somarowthu S, Legiewicz M, Chillon I, Marcia M, Liu F, Pyle AM. (2015). HOTAIR forms an intricate and modular secondary structure. Mol Cell 58. 353–361.

16. Fatica A, Bozzoni I. (2014). Long non-coding RNAs: new players in cell differentiation and development. Nat Rev Genet. 15: 7–21.

17. Clark B S, Blackshaw S. (2014). Long non-coding RNA-dependent transcriptional regulationin neuronal development and disease. Front Genet. 5, 164.

18. Lin N, Chang KY, Li Z, Gates K, Rana ZA, Dang J,..., Rana TM. (2014). An evolutionarily con- served long non-coding RNA TUNA controls pluripotency and neural lineage com- mitment. Mol Cell. 53: 1005–1019.

19. O'Brien, A., Zhou, T., Tan, C., Alpini, G., & Glaser, S. (2019). Role of Non-Coding RNAs in the Progression of Liver Cancer: Evidence from Experimental Models. Cancers, 11(11), 1652. https://doi.org/10.3390/cancers11111652

354 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör