Kolorektal Kanserin Genetik, Epigenetik Ve Bağırsak Mikrobiyotası İle İlişkisi


Tuğba Cici - Medikal Biyoloji ve Genetik Doktora Öğrencisi, Leoxygen Biyoteknoloji AŞ (Kurucu)

Kolorektal kanser dünya genelinde erkeklerde en sık görülen kanserler arasında üçüncü sırada, kadınlarda ise en sık görülen kanserler arasında ikinci sırada yer almaktadır.[1]


Dünya genelinde kolorektal kanser görülme oranı ise yaklaşık olarak %4-5’tir.[2] Sitogenetik araştırmalar, kolorektal kanserli vakalarda sıklıkla genomik instabilitenin oluştuğunu bildirmiştir.[3]


Kolorektal kanser gelişiminde rol oynayan risk faktörleri:[4-6]

-Genetik

-Bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen disbiyozis

-Çevresel kirlilik

-Hatalı beslenme alışkanlığı

-Alkol tüketimi

-Sigara kullanımı

-Obezite

-Fiziksel inaktivite


Kolorektal kanserin dünya genelindeki hızlı artışın nedenleri arasında kromozal instabilite, genetik ve epigentik mutasyonların birikimi yer almaktadır. Araştırmalar kolorektal kanser vakalarının %90’ının sporadik olduğunu, dolayısıyla aile öyküsü ya da genetik yatkınlık olmadığı halde kanser oluştuğunu göstermiştir. Geri kalan %10 vakada ise genetik nedenlerden dolayı kanser oluştuğu görülmüştür.[7] Bunun dışında beslenme düzeni, yaş ve yaşam tarzı da kolorektal kanser gelişimini etkilemektedir.[8]Kolorektal kanserin görülme sıklığı özellikle 40 yaştan sonra daha fazla artış göstermektedit. Bunun dışında, ailede kolorektal kanserli bireylerin bulunması da önemli bir risk faktörüdür. Ülseratif koliti ya da Crohn’s hastalığı olan kişilerde kolorektal kanser görülme riski artmaktadır. İnflamatuar bağırsak hastalığının da kolorektal kanser riskinin oluşma riskini arttırdığı görülmüştür. Kolorektal kanser gelişiminin ilk basamağında bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen değişimin kolorektal kanserle ilişkili olduğu tespit edilmiştir.[2, 9, 10]



Son yıllarda yapılmış olan çok sayıda önemli araştırma, bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen değişimin kolorektal kanserle ilişkisi olduğunu bildirmektedir.[6] Bağırsak mikrobiyotasında çok sayıda ve farklı türde mikroorganizma bulunmaktadır. Bağırsak mikrobiyotasında yer alan faydalı ve zararlı mikroorganizmalar belirli bir denge halinde yaşamaktadır. Bu denge stabil değildir ve doğumdan itibaren çevrsel ve genetik nedenlerle değişime uğramaktadır.[11] Bağırsak mikrobiyotasında yer alan mikroorganzimaların bağışıklık sisteminin regüle etmek gibi önemli görevleri vardır.[12] Bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin bozulması kolorektal kanser ve başka birçok kronik hastalıkla ilişkili olabilmektedir. Bağırsak mikrobiyotasındaki dengenin oluşmasında genetik, epigenetik ve beslenme alışkanlığı gibi faktörler de rol oynadığı için kolorektal kanser gelişimi ve mikrobiyota arasında etkileşim bulunmaktadır.[13, 14] Araştırmalar çok sayıda aktif mikrobiyal metabolitin karsinojenez, invazyon ve metastazı tetiklediğini bildirmiştir. İntestinal mikrobiyota, insan genomundan daha fazla miktarda protein üretmektedir. Bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen hasar sonucu bağırsak mikrobiyotasında yer alan bakterilerin sayısı ve çeşidi değişmekte ve buna bağlı olarak da farklı protein ve metabolitler üretilmektedir. Bu metabolitler onkojenik etkiye sahip olabilmektedir ve bağırsak epitel hücrelerinde inflamasyonu tetikleyerek kanser oluşumunu başlatabilmektedir. Bir başka önemli etki, bakteriyal metabolitlerin kanserin metastazını tetikleyebilmesidir.[1,15, 16, 17]


Çok sayıda araştırma çeşitli bakteri türlerinin kolorektal kanserinin patogenenzinde rol oynadığını bildirmiştir. Clostridium septicum, Enterococcus faecalis, Streptococcus bovis, Bacteroides fragilis, Helicobacter pylori, Escherichia coli ve Fusobacterium spp. gibi bazı bakteri türlerinin kolorektal kanserin patogeneziyle ilişkili olduğu görülmüştür. Kolorektal kanserlerli hastalarda Ruminococcus bromii, Clostridium clostridioforme ve Bifidobacterium longum mikroorganizmalarının prevalansı hasta olmayan bireylere göre daha düşük olduğu görülmüştür.[6] Başka araştırmalarda da kolorektal kanser popülasyonunda Bacteroides/Prevotella ve Fusobacterium nucleatum düzeyinde artış görülmüştür.[18, 19]


Bütirat ve kısa zincirli yağ asitleri gibi bazı bakteri metabolitlerinin kolorektal kanser riskini azalttığı bildirilmiştir.


Bütiratın kolorektal kanser riskine karşı koruyucu fonksiyonları.[1]

-Oksidatif stresin azaltılmasında görev alır

-Bağışıklık sistemini regülde eder

-İnflamasyonu kontrol eder

-Hücresel proliferasyonu inhibe eder

Bağırsak mikrobiyotasında bozulmuş dengenin yeniden düzenlenmesinde probiyotik mikroorganizmalar önemli görev almaktadır. Kolorektal kanserde ve diğer hastalıklarda doğru probiyotik mikroorganizmanın seçimi kritik rol oynamaktadır. Her probiyotik mikroorganizmanın insan sağlığı üzerine etkileri farklıdır. Bu nedenle probiyotik mikroorganizma seçimi hastanın ihtiyacına göre ve doğru miktarlarda yapılmalıdır. Kolorektal kanser tedavisinde en sık araştırılmış olan probiyotik mikroorganizmalar: Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus, Bifidobacterium ve Leuconostoc.[20-22]


İntestinal mikrobiyotanın bu kompleks yapısının ve kolorektal kanserle ilişkili spesifik mekanizmalarının aydınlatılmasının etkili tedavilerin geliştirilmesine yol açacağı beklenmektedir.


Birçok genin kolorektal kanserle direkt olarak ilişkisi bulunmuştur. Mesela APC geninde meydana gelen bir hasar Wnt sinyal yolağını tetikleyerek bağırsak poliplerinin oluşumunu başlatabilmektedir. Bağırsak polipleri benign, pre-malignant ya da malignant olabilmektedir. Bunun dışında transforme edici büyüme faktörü reseptörü 2 (TGFBR2) kolekrektal kanserlerin yaklaşık olarak %30’unda görülmektedir. MLH1, MSH6, MSH2 ve PMS2; frameshift (çerçeve kaydırıcı) mutasyonlara sebep olarak kolorektal kanser gelişimini tetiklediği bilinmektedir. Kolorektal kanser gelişimi özellikle onkogenler, tümör süpresör genler ve DNA tamir mekanizmasında rol oynayan genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucu tetiklenebilmektedir.[23-25]


DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve miRNA ilişkli post-transkripsiyonel regülasyonlar gibi çeşitli epigenetik değişimlerin de kolorektal kanser ile ilişkisi olduğu bildirilmiştir. Araştırmalar çeşitli epigenetik modifikasyonların çeşitli mekanizmalarla kolorektal kanser gelişimini tetiklediğini bildirmiştir.[26, 27]

Sonuç olarak, kolorektal kanser gelişiminde birçok karmaşık mekanizma rol oynadığından, etkili tedavilerin geliştirilebilmesi için hücresel yolakların iyi anlaşılması gerekmektedir. Kolorektal kanser kompleks bir yapıya sahip olduğundan elde edilecek olan moleküler veriler kişiselleştirilmiş tedavilerin geliştirilmesine de yol açacaktır.




Referanslar

1. Sabit, H., Cevik, E., & Tombuloglu, H. (2019). Colorectal cancer: The epigenetic role of microbiome. World journal of clinical cases, 7(22), 3683–3697.

2. Mármol, I., Sánchez-de-Diego, C., Pradilla Dieste, A., Cerrada, E., & Rodriguez Yoldi, M. J. (2017). Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer. International journal of molecular sciences, 18(1), 197.

3. Grady, W. M., & Carethers, J. M. (2008). Genomic and epigenetic instability in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology, 135(4), 1079–1099.

4. Johnson, C. M., Wei, C., Ensor, J. E., Smolenski, D. J., Amos, C. I., Levin, B., & Berry, D. A. (2013). Meta-analyses of colorectal cancer risk factors. Cancer causes & control : CCC, 24(6), 1207–1222.

5. Rawla, P., Sunkara, T., & Barsouk, A. (2019). Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors. Przeglad gastroenterologiczny, 14(2), 89–103.

6. Jahani-Sherafat, S., Alebouyeh, M., Moghim, S., Ahmadi Amoli, H., & Ghasemian-Safaei, H. (2018). Role of gut microbiota in the pathogenesis of colorectal cancer; a review article. Gastroenterology and hepatology from bed to bench, 11(2), 101–109.

7. Bogaert, J., & Prenen, H. (2014). Molecular genetics of colorectal cancer. Annals of gastroenterology, 27(1), 9–14.

8. Marley, A. R., & Nan, H. (2016). Epidemiology of colorectal cancer. International journal of molecular epidemiology and genetics, 7(3), 105–114.

9. Eaden, J. A., Abrams, K. R., & Mayberry, J. F. (2001). The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut, 48(4), 526–535. https://doi.org/10.1136/gut.48.4.526

10. Freeman H. J. (2008). Colorectal cancer risk in Crohn's disease. World journal of gastroenterology, 14(12), 1810–1811.

11. Org, E., Parks, B. W., Joo, J. W., Emert, B., Schwartzman, W., Kang, E. Y., Mehrabian, M., Pan, C., Knight, R., Gunsalus, R., Drake, T. A., Eskin, E., & Lusis, A. J. (2015). Genetic and environmental control of host-gut microbiota interactions. Genome research, 25(10), 1558–1569.

12. Belkaid, Y., & Hand, T. W. (2014). Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell, 157(1), 121–141. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.03.011

13. Rezasoltani, S., Asadzadeh-Aghdaei, H., Nazemalhosseini-Mojarad, E., Dabiri, H., Ghanbari, R., & Zali, M. R. (2017). Gut microbiota, epigenetic modification and colorectal cancer. Iranian journal of microbiology, 9(2), 55–63.

14. Kosumi, K., Mima, K., Baba, H., & Ogino, S. (2018). Dysbiosis of the gut microbiota and colorectal cancer: the key target of molecular pathological epidemiology. Journal of laboratory and precision medicine, 3, 76. https://doi.org/10.21037/jlpm.2018.09.05

15. Sobhani, I., Bergsten, E., Couffin, S., Amiot, A., Nebbad, B., Barau, C., de'Angelis, N., Rabot, S., Canoui-Poitrine, F., Mestivier, D., Pédron, T., Khazaie, K., & Sansonetti, P. J. (2019). Colorectal cancer-associated microbiota contributes to oncogenic epigenetic signatures. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(48), 24285–24295. https://doi.org/10.1073/pnas.1912129116

16. Tarashi, S., Siadat, S. D., Ahmadi Badi, S., Zali, M., Biassoni, R., Ponzoni, M., & Moshiri, A. (2019). Gut Bacteria and their Metabolites: Which One Is the Defendant for Colorectal Cancer?. Microorganisms, 7(11), 561. https://doi.org/10.3390/microorganisms7110561

17. Han, S., Gao, J., Zhou, Q., Liu, S., Wen, C., & Yang, X. (2018). Role of intestinal flora in colorectal cancer from the metabolite perspective: a systematic review. Cancer management and research, 10, 199–206. https://doi.org/10.2147/CMAR.S153482

18. Shang, F. M., & Liu, H. L. (2018). Fusobacterium nucleatum and colorectal cancer: A review. World journal of gastrointestinal oncology, 10(3), 71–81. https://doi.org/10.4251/wjgo.v10.i3.71

19. Kelly, D., Yang, L., & Pei, Z. (2018). Gut Microbiota, Fusobacteria, and Colorectal Cancer. Diseases (Basel, Switzerland), 6(4), 109. https://doi.org/10.3390/diseases6040109

20. Sivamaruthi, B. S., Kesika, P., & Chaiyasut, C. (2020). The Role of Probiotics in Colorectal Cancer Management. Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM, 2020, 3535982. https://doi.org/10.1155/2020/3535982

21. Molska, M., & Reguła, J. (2019). Potential Mechanisms of Probiotics Action in the Prevention and Treatment of Colorectal Cancer. Nutrients, 11(10), 2453. https://doi.org/10.3390/nu11102453

22. Zhong, L., Zhang, X., & Covasa, M. (2014). Emerging roles of lactic acid bacteria in protection against colorectal cancer. World journal of gastroenterology, 20(24), 7878–7886. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i24.7878

23. Schatoff, E. M., Leach, B. I., & Dow, L. E. (2017). Wnt Signaling and Colorectal Cancer. Current colorectal cancer reports, 13(2), 101–110. https://doi.org/10.1007/s11888-017-0354-9

24. Najdi, R., Holcombe, R. F., & Waterman, M. L. (2011). Wnt signaling and colon carcinogenesis: beyond APC. Journal of carcinogenesis, 10, 5. https://doi.org/10.4103/1477-3163.78111

25. Xu, Y., & Pasche, B. (2007). TGF-beta signaling alterations and susceptibility to colorectal cancer. Human molecular genetics, 16 Spec No 1(SPEC), R14–R20. https://doi.org/10.1093/hmg/ddl486

26. Goel, A., & Boland, C. R. (2012). Epigenetics of colorectal cancer. Gastroenterology, 143(6), 1442–1460.e1. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.09.032

27. Bardhan, K., & Liu, K. (2013). Epigenetics and colorectal cancer pathogenesis. Cancers, 5(2), 676–713.

64 görüntüleme

Türkiye'nin Tek Popüler Genetik Bilim Dergisi

Bezelye Dergi ISSN: 2587-0173

Bizi Takip Et
  • Beyaz Facebook Simge
  • Beyaz Instagram Simge
  • White Twitter Icon
  • Icon-gmail
  • kisspng-white-logo-brand-pattern-three-d
  • images
  • medium
  • Dergilik
  • YouTube

© 2019 by Bezelye Dergi